Intervista al dottor Michele Marangi, Ufficio Attività di Analisi e Previsione, Agenzia Italiana del Farmaco

In che cosa consiste l’attività di Horizon Scanning in AIFA e come viene implementata concretamente?

L’attività di Horizon Scanning (HS) viene definita in generale come l’identificazione sistematica di tecnologie sanitarie nuove, emergenti o obsolete e potenzialmente in grado di produrre effetti sulla salute, sui servizi sanitari e sulla società. In campo farmaceutico, in base allo specifico obiettivo, l’attività di HS può riguardare varie fasi del ciclo di vita di un medicinale. L’attività di HS dell’AIFA mira a sostenere il processo di Health Technology Assessment (HTA) interno ed è pertanto tipicamente svolta a ridosso della presentazione della domanda di autorizzazione all’immissione in commercio di un medicinale (2-3 anni prima della commercializzazione).

Il sistema di HS dell’Agenzia prevede 3 fasi consecutive (identificazione, selezione e prioritizzazione, valutazione) alle quali si aggiungono 2 ulteriori fasi (divulgazione e integrazione nei processi decisionali delle informazioni generate, verifica periodica dei dati prodotti) con diversa periodicità (Figura 1). Per la raccolta delle informazioni vengono utilizzate diverse fonti: agenzie regolatorie, banche dati scientifiche, siti web utili allo scopo, esperti interni, registri di monitoraggio AIFA. Tutte le fasi sono sottoposte a un monitoraggio continuo mediante appropriati indicatori (Key Performance Indicators).

Come vengono selezionati e valutati i farmaci che potrebbero avere un impatto clinico ed economico significativo sul Servizio Sanitario Nazionale?

Prima della selezione e della valutazione, vi è una fase di identificazione, consistente nella raccolta sistematica di informazioni relative ai nuovi medicinali in arrivo nell’arco temporale di 12-36 mesi. I medicinali identificati vengono sottoposti a dei criteri di selezione al fine di escludere alcune categorie di medicinali con impatto clinico e/o economico noto e, successivamente, a dei criteri di prioritizzazione per la valutazione del presunto impatto clinico ed economico. È bene sottolineare che tali criteri sono specifici per l’AIFA e potrebbero non essere direttamente applicabili a realtà diverse senza gli opportuni adattamenti. I criteri di prioritizzazione sono raggruppati in due domini distinti: il dominio “Impatto clinico ed economico” prende in considerazione l’impatto della malattia, il bisogno terapeutico, il valore terapeutico potenziale, l’impatto organizzativo, la stima del numero di pazienti da trattare e del costo del trattamento. In aggiunta, attraverso il dominio “Impatto regolatorio”, vengono presi in considerazione anche lo status regolatorio del medicinale (farmaco designato orfano), la tipologia degli studi clinici e l’eventuale appartenenza alla categoria dei medicinali per terapie avanzate. Per i medicinali potenzialmente più interessanti dal punto di vista scientifico viene redatto, 18-24 mesi prima della commercializzazione, un rapporto focalizzato sul valore clinico-terapeutico potenzialmente atteso che viene aggiornato man mano che si rendono disponibili nuovi dati.

L’attività di Horizon Scanning AIFA ha una relazione con l’Early Access per le terapie avanzate e in che termini?

L’identificazione precoce di nuovi medicinali che potrebbero avere un impatto significativo sul Servizio Sanitario Nazionale (SSN), in termini di valore clinico e sostenibilità economica, offre informazioni potenzialmente utili a supportare il processo decisionale. In tale contesto, risulta pertanto importante raccogliere, in forma strutturata e con una frequenza regolare, le informazioni sui nuovi medicinali al fine di sostenere la loro adozione da parte del SSN. Come è noto, i medicinali innovativi, tra i quali le terapie avanzate, avranno un importante impatto sullo scenario futuro del SSN, essendo di interesse per la salute pubblica nonché destinati a pazienti con esigenze mediche insoddisfatte. In definitiva possiamo affermare che l’attività di HS, mirando a intercettare proprio questi medicinali, rappresenta per l’AIFA uno strumento prezioso per il SSN.

Una volta individuato un farmaco come “prioritario” è prevista una discussione preventiva con le aziende produttrici per ottimizzare e velocizzare il processo di rimborso? Se sì, chi la conduce?

Le informazioni raccolte attraverso l’attività di HS rappresentano una risorsa per l’Agenzia nella programmazione delle attività volte a rispondere ai bisogni di salute pubblica. Le aziende possono certamente contribuire al raggiungimento di questo obiettivo, ad esempio condividendo in modo trasparente informazioni complete sui risultati degli studi clinici. Tale esigenza, che risponde a quanto previsto dal Regolamento UE n. 536/2014 sulla sperimentazione clinica di medicinali per uso umano, è stata peraltro ribadita sia nella recente lettera firmata da Commissione europea (CE), Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) e Network delle agenzie regolatorie (HMA) dei singoli Stati membri, sia nella risoluzione sulla trasparenza promossa dall’Italia presso l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).

L’obiettivo principale è identificare sistematicamente le tecnologie sanitarie nuove, emergenti o obsolete con effetti potenziali sul sistema salute

Nella vostra attività è prevista un’analisi per verificare se il SSN è pronto a ricevere i nuovi farmaci e implementarli appropriatamente (ad es. per la verifica della rimborsabilità e della disponibilità presso gli ospedali italiani degli eventuali test diagnostici di accompagnamento per i nuovi farmaci)?

Le informazioni rese disponibili con l’attività di HS consentono di supportare i processi di ricezione e implementazione nel SSN dei nuovi medicinali in arrivo. Se consideriamo ad esempio il caso delle nuove terapie oncologiche, sappiamo che le ultime scoperte e la maggiore conoscenza di alcune delle mutazioni correlate alla carcinogenesi sono alla base dell’aumento di tali terapie; tuttavia, è necessario ottimizzarne l’uso cercando, allo stesso tempo, di contenerne i costi sempre crescenti. Occorre quindi che le strutture sanitarie siano pronte a caratterizzare adeguatamente la malattia al fine di garantire l’accesso alle nuove cure a quei pazienti che ne potranno effettivamente beneficiare. Per tale motivo, fornire informazioni sui medicinali cosiddetti “target therapy” in anticipo rispetto alla loro effettiva disponibilità sul mercato italiano, offre la possibilità di programmare un’appropriata introduzione nel SSN di questi nuovi medicinali.

Quali sono i vostri interlocutori principali (decisori, clinici, pazienti, aziende farmaceutiche)? È previsto un coordinamento della vostra attività con Agenas/ISS/Ministero della Salute e in che termini?

Gli interlocutori ai quali l’attività di HS è rivolta sono molteplici. Innanzitutto le commissioni AIFA (CTS e CPR), alle quali è possibile offrire un supporto durante il processo decisionale. In secondo luogo i cittadini, i pazienti, le associazioni e gli operatori sanitari i quali, grazie al sito istituzionale di AIFA, hanno la possibilità di acquisire informazioni sulle strategie terapeutiche potenzialmente promettenti in arrivo, nonché segnalare quelle ritenute di maggiore interesse per la salute pubblica. In tale contesto, è bene incoraggiare il dialogo con tutti gli stakeholder che a vari livelli (internazionale, nazionale, regionale e locale) si occupano della valutazione delle tecnologie sanitarie, promuovendo collaborazioni trasversali come quelle che l’AIFA intrattiene normalmente con le altre istituzioni.

Conoscere in anticipo le peculiarità delle “target therapy” consente di programmare meglio l’introduzione di questi farmaci nel SSN

È uscito recentemente il primo “Orizzonte Farmaci. Scenario dei medicinali in arrivo”: quali aspetti possono essere considerati più interessanti?

Il primo aspetto di rilievo sta nella scelta dell’AIFA di mettere a disposizione di cittadini, pazienti, associazioni, operatori sanitari e chiunque altro sia interessato un rapporto contenente informazioni su nuovi medicinali che potrebbero essere autorizzati nell’Unione Europea in un orizzonte temporale di 12 mesi. Un altro aspetto significativo è che il rapporto, utilizzando un linguaggio orientato al cittadino, dà la possibilità di contribuire attivamente all’individuazione dei medicinali a maggiore interesse per la salute pubblica che impegneranno l’Agenzia nel prossimo futuro nonché prepararsi alla loro acquisizione. Infine, tra gli aspetti più interessanti, va segnalata la possibilità per i cittadini di seguire nel tempo l’arrivo di medicinali per una data patologia attraverso gli aggiornamenti periodici.

Intervista al Professor Giancarlo la Marca, Responsabile del Laboratorio di Screening Neonatale, Biochimica e Farmacologia, Ospedale Meyer

Come viene realizzato lo screening neonatale in Italia?

Oggi lo screening neonatale è considerato non un semplice test di medicina di laboratorio ma un programma complesso, multidisciplinare, che inizia prima della nascita del bambino, con l’informazione data alle famiglie e alle mamme durante il percorso nascita e la formazione del personale che deve raccogliere e maneggiare correttamente questo prelievo speciale. Il test di screening neonatale si effettua su alcune goccioline di sangue che, per obbligo di legge, in Italia vengono prelevate dal tallone del neonato tra le 48 e le 72 ore di vita e depositate su uno speciale supporto di carta. Come tutti i test di screening, anche quello neonatale non è diagnostico di per sé ma consente di selezionare una serie di neonati apparentemente sani che potrebbero sviluppare patologie rare conosciute come errori congeniti del metabolismo. In caso di test positivo, si procede ad un accertamento aggiuntivo di secondo livello per la conferma dello screening positivo, conferma che può essere biochimica o genetica. Quando si identifica definitivamente la malattia, il bambino viene preso in carico dal Servizio Sanitario Nazionale e dai centri clinici di riferimento per le malattie metaboliche.

Nel nostro Paese il panel di screening esteso include
anche patologie la cui terapia è ancora in studio

Anche se l’evoluzione legislativa del sistema di screening italiano è stata estremamente significativa specialmente nell’ultimo periodo, la prima regolamentazione normativa risale al 1992, con la Legge 104 sulle disabilità, che rendeva obbligatorio lo screening obbligatorio per fibrosi cistica, ipotiroidismo congenito e fenilchetonuria. Dall’inizio del 2000, su un modello nato alla fine degli anni ’90 negli Stati Uniti, il numero di patologie si è esteso progressivamente in molti paesi industrializzati. La forte evoluzione che c’è stata in Italia è dovuta anche all’interesse che la politica ha manifestato per le malattie rare, a partire dalla Legge di stabilità del 2013, che ha dato il via ad una serie di iter normativi culminati con un finanziamento ad hoc e l’emanazione della Legge 167 del 2016 che oggi regolamenta lo screening in Italia, unica nazione in Europa, che offre obbligatoriamente uno screening per 40 malattie metaboliche ereditarie.

La copertura nazionale purtroppo non è ancora del 100%, e sicuramente questo è uno degli elementi da migliorare. La Legge 167 aveva l’obiettivo di evitare disuguaglianze all’interno del territorio nazionale: nonostante ciò, alcune Regioni sono partite con un certo ritardo e in questo momento dobbiamo ancora registrare la situazione della Calabria che non effettua questo servizio di medicina preventiva per i suoi circa 17.000 neonati l’anno. Come comunità scientifica, siamo al lavoro perché lo screening neonatale esteso possa partire anche in questa Regione dal prossimo anno.

Come dicevo prima, l’Italia è all’avanguardia. Siamo l’unica nazione europea ad aver normato lo screening neonatale come programma di prevenzione includendo anche la presa in carico del bambino da parte del SSN, quindi anche l’approccio terapeutico, che costituisce un elemento fondamentale del processo. Effettuare un’identificazione precoce della malattia non serve a nulla se poi il bambino non viene adeguatamente seguito e trattato precocemente per fare in modo che si modifichi la storia naturale della malattia e la vita del bambino possa veramente cambiare rispetto a prima, quando la diagnosi veniva posta solo dopo che il bambino cominciava a manifestare i sintomi della malattia e a stare male. Il sistema diventa efficiente se si riesce a porre la diagnosi quando il bambino sta bene, iniziando la terapia prima dell’insorgere dei sintomi.

Il sistema di screening neonatale genera risparmi a lungo termine per il SSN e migliora la qualità della vita

Inoltre, uno degli aspetti più importanti della legge, e un ulteriore passo avanti rispetto ad altri modelli internazionali è che, mentre tra i criteri universalmente riconosciuti perché una malattia venga inserita in un pannello di screening c’è quello che debba esistere già una terapia disponibile e accessibile, la Legge 167 prevede tra i suoi articoli di poter inserire nel pannello di screening anche quelle patologie per cui la terapia dietetica o farmacologica sia ancora in studio, come ad esempio un trial clinico in stato avanzato. In questo senso, l’identificazione precoce permette ai neonati di accedere a queste sperimentazioni in modo molto efficiente e rappresenta un grosso vantaggio per le terapie più innovative.

Lo screening neonatale esteso, che intende favorire l’accesso ai pazienti a terapie avanzate e innovative e incrementare il numero dei pazienti in trattamento, può risultare sostenibile anche dal punto di vista economico per il SSN?

Il quesito si pone sicuramente, e la risposta è un po’ complessa. Il punto di partenza, che riguarda tutti i farmaci orfani e per le malattie rare, è il costo iniziale spesso molto consistente di questo tipo di terapie. Tanto consistente che è impossibile pensare che possa essere a carico della famiglia del paziente, specialmente quando richiede una somministrazione ripetuta nel tempo. Il costo molto elevato rappresenta un elemento di criticità molto forte che può costituire uno dei motivi principali per i sistemi economici, amministrativi o anche per i Comitati etici, principalmente fuori dall’Italia, per non allargare il proprio pannello di screening.

Il modello italiano è riconosciuto all’avanguardia anche in termini di accessibilità ai farmaci

In realtà l’elemento costo del sistema screening deve essere visualizzato e analizzato correttamente e nel suo complesso prendendo in considerazione tutto il contesto: anche in assenza di programmi di screening neonatale precoce, i bambini affetti da queste patologie nascono lo stesso, però vengono indirizzati alla terapia in maniera tardiva. Il ricorso al farmaco costoso c’è comunque, anche se viene iniziato più tardi. Con lo screening neonatale, è possibile identificare quel bambino con quella stessa malattia in una fase migliore e più precoce, in cui la patologia può non aver ancora causato danni consistenti. È vero che, iniziando prima la terapia, anche i costi aumentano, ma si tratta di un circolo virtuoso perché il trattamento terapeutico intrapreso precocemente permette un miglioramento della qualità di vita, con guadagni in termini di salute ed economici per il bambino malato e per tutta la sua famiglia. Laddove sono stati effettuati studi economici sulla singola malattia, ad esempio sui deficit di ossidazione degli acidi grassi, come il deficit di MCAD, è stato dimostrato che la prevenzione fa risparmiare moltissimo al sistema sanitario nazionale. Questa considerazione è stata alla base delle scelte che hanno permesso all’Italia di accelerare il passo su questo tema: quando c’è stata la modifica della legge, io ho avuto la fortuna di essere tra gli esperti interpellati e posso documentare che questo elemento ha assunto un ruolo chiave. Alla domanda su quanto costa il sistema di screening neonatale, avanzata dalla politica e dalla pubblica amministrazione, la risposta migliore è stata la dimostrazione dei risparmi che il sistema screening era in grado di generare. Il risparmio purtroppo non è mai immediato, perché il paziente deve essere seguito nel tempo ma se il sistema funziona con efficienza i risparmi si verificano. In realtà ad oggi, ciò che costituisce un possibile aumento di costi per il SSN non sono i veri malati ma i falsi positivi (soggetti positivi al test di screening ma sani) che vengono indirizzati ai controlli di secondo livello ma non risultano affetti dalla patologia: su questo punto il processo può essere sicuramente migliorato.

Per quanto riguarda le terapie per le patologie individuate con lo screening neonatale, com’è la situazione in Italia? Sono disponibili, e in che tempi?

Uno dei criteri con cui sono state scelte le 40 patologie per lo screening neonatale esteso è che per ognuna ci deve essere un trattamento terapeutico, sia esso dietetico o farmacologico. Quindi, le terapie oggi esistono. L’effettiva disponibilità sul territorio e le relative tempistiche di erogazione dipendono invece dall’organizzazione delle singole Regioni: in alcuni casi, il servizio farmaceutico regionale può contare su una scorta dei farmaci necessari mentre in altri casi, per una serie di motivi solitamente economici o di organizzazione regionale, non sono previste scorte e si devono attivare iter appositi, a seguito della diagnosi, con il conseguente slittamento della terapia. Anche su questo aspetto, la comunità scientifica e clinica può attivarsi per fare meglio.

L’effettiva disponibilità sul territorio è ancora disomogenea e su questo la comunità scientifica è al lavoro

In conclusione, vorrei sottolineare che, anche in termini di accessibilità dei farmaci, tutto il mondo ci invidia questo modello di gestione efficiente dello screening neonatale e la possibilità aggiuntiva che una patologia sia inseribile in un pannello di screening neonatale anche se la terapia dietetica o farmacologica è ancora in via di sviluppo. In Italia noi siamo stati e siamo ancora oggi pionieri di molti trattamenti terapeutici innovativi, si pensi ai successi sulla terapia genica ottenuti dagli Istituti Telethon di Napoli e Milano. Questi traguardi dei colleghi ricercatori sono per noi fondamentali perché ci hanno permesso e ci permetteranno di essere all’avanguardia anche per la parte diagnostica in quanto le nuove terapie sono un continuo stimolo anche alla nostra ricerca e questa combinazione, che è il modo più efficiente di fare buona salute, ancora oggi ci consente di essere un passo avanti alle altre nazioni europee.

Intervista a Francesco Macchia, Editore Osservatorio Terapie Avanzate (OTA)

Che cosa si intende con il termine “terapie avanzate”?

Per parlare correttamente di “terapie avanzate” si dovrebbe utilizzare il termine inglese “Advanced therapy medicinal products (ATMP)”, definito dal Regolamento CE n. 1394 del 2007 che ha istituito il Committee for Advanced Therapies (CAT) dell’EMA, ovvero il Comitato che decide a livello europeo l’approvazione delle terapie avanzate. Con il termine ATMP si intendono quelle terapie o farmaci innovativi basati sulla terapia genica, la terapia cellulare e l’ingegneria tissutale. Si differenziano pertanto sia dai farmaci tradizionali, basati su molecole prodotte per sintesi chimica, sia dai farmaci biologici quali ad esempio gli anticorpi monoclonali. In questo momento rappresentano delle terapie totalmente “breakthrough” perché saranno destinate, nei prossimi anni, a stravolgere completamente il concetto di medicina e di terapia.

La classificazione delle terapie avanzate è un tema piuttosto complesso, e non esiste una classificazione standardizzata universalmente condivisa. L’Osservatorio Terapie Avanzate (OTA) con il suo Comitato Scientifico ha elaborato una classificazione dall’intento anche divulgativo, suddividendo le terapie avanzate in: prodotti a base di DNA e cellule, ma anche di piccole molecole di RNA o di tecnologie per la manipolazione del genoma o la creazione di organoidi. Rientrano tra i prodotti di terapia genica quelli che hanno l’obiettivo di trattare malattie causate da geni difettosi: il farmaco è costituito direttamente dal “gene terapeutico” (DNA) o da un sistema in grado di correggere le mutazioni, un esempio è l’editing genomico con CRISPR-cas9. Fanno parte invece della terapia cellulare i prodotti a base di cellule vive per ottenere un effetto terapeutico, diagnostico o preventivo, come ad esempio le cellule staminali adulte. La terza categoria comprende il mondo dell’ingegneria tissutale, in prospettiva molto sfidante: si tratta di cellule, tessuti e organi che possono essere ricostruiti in vitro e trapiantati all’interno dell’organismo. E siccome la scienza è in continua evoluzione, è già stata introdotta anche una quarta categoria che comprende approcci che combinano insieme le terapie avanzate precedentemente definite.

Quali sono le peculiarità delle terapie avanzate rispetto ai farmaci tradizionali?

Per chiarire la portata innovativa delle terapie avanzate rispetto alle terapie tradizionali bisogna considerare fondamentalmente due tematiche: innanzitutto, per la prima volta, si passa da un approccio “terapeutico” ad un approccio “curativo”. Già con la terapia innovativa per l’HPV c’è stato un primo approccio curativo che ha consentito di parlare di “eradicazione” della malattia in tempi brevi, ma per le terapie avanzate l’approccio curativo costituisce una caratteristica intrinseca e imprescindibile. Non si tratta più di una terapia ma di una vera e propria cura che eradica alla base l’espressione sintomatica della malattia. Il secondo aspetto, altrettanto straordinario e rivoluzionario, è che le terapie avanzate sono “one-shot” o, laddove debbano essere ripetute 2-3 volte, il trattamento rimane comunque molto limitato nel tempo mentre i suoi effetti si prolungano nel lungo periodo.

Quali difficoltà comporta l’accesso a tali terapie? Quali soluzioni si stanno cercando?

L’approccio curativo e la somministrazione one-shot cambiano completamente l’ottica di gestione della malattia rispetto alle terapie tradizionali e anche rispetto ad alcuni farmaci innovativi, come ad es. gli anticorpi monoclonali. È chiaro che questo cambiamento di paradigma porta con sé una serie di complessità e di difficoltà. Come valorizzare un costo e un prezzo di terapia su processi totalmente innovativi? Questa è una sfida per tutto il sistema: in Europa su questo tema si sta lavorando alacremente e, ad esempio, in Italia è recente la notizia della rimborsabilità delle CAR-T tramite “payment at results”. Le difficoltà in merito all’accesso alle terapie avanzate sono numerose e strettamente correlate alle loro caratteristiche intrinseche. Innanzitutto siamo dinanzi ad un livello di complessità del meccanismo d’azione enorme rispetto alle terapie tradizionali: in questo senso, se già il funzionamento di un farmaco biologico è estremamente complicato rispetto ad un antibiotico, la terapia genica rappresenta un salto tecnologico straordinario.

L’aspetto della manifattura è anch’esso estremamente complicato in quanto spesso coinvolge materiale biologico del paziente che deve essere estratto, messo in coltura, a volte manipolato geneticamente e ogni step deve seguire le procedure GMP. La somministrazione delle terapie avanzate è un altro elemento di complessità intrinseca poiché sono necessariamente pochi e altamente specializzati i centri in grado di trattare i pazienti con questa tipologia di terapia. E poi ci sono i costi per la somministrazione di questi prodotti che, come noto, sono altissimi.

In questo panorama già così complesso si introduce un ulteriore elemento di difficoltà, che deriva anch’esso dalle caratteristiche intrinseche delle terapie avanzate ed è rappresentato dalla “relativa” scarsità delle prove di efficacia. Sono due gli elementi che vi concorrono: innanzitutto, poiché si tratta di farmaci innovativi, in genere EMA riconosce loro delle modalità di Early Access Programme per l’autorizzazione al commercio. Questo percorso, logico e razionale dal punto di vista EMA, complica però la situazione al momento della definizione di prezzo e rimborso a livello delle singole Agenzie Regolatorie degli Stati. Inoltre, pur trattandosi di terapie curative e dunque potenzialmente risolutive di una patologia, i dati di efficacia a lungo termine non sono ancora disponibili. E la maggior parte riguarda trattamenti dedicati a malattie rare, che per definizione possono contare su dati relativi a popolazioni limitate.

L’approccio curativo e la somministrazione one-shot rendono “rivoluzionarie” le terapie avanzate

È chiaro dunque che le difficoltà di accesso sono enormi, soprattutto perché, nonostante l’intenso lavoro sia di EMA sia delle Agenzie regolatorie nazionali, il sistema non è ancora pronto: basti pensare alla valutazione tramite il sistema GRADE, che è costruito sulle terapie tradizionali, in cui il livello di evidenza è la base.

Come si può garantire un efficace early access per i pazienti, sostenendo allo stesso tempo l’importante impatto economico di queste terapie?

Da questo punto di vista oggi abbiamo un modello su cui ragionare e che può darci già qualche indicazione utile, ovvero l’accordo tra Novartis e AIFA su Kymriah, sulle CAR-T per il linfoma diffuso e la leucemia linfoblastica acuta. A mio parere, questo accordo può rappresentare un modello di governance delle terapie avanzate. Il punto chiave riguarda l’applicazione di una formula di pay-for-performance denominata “payment at results” che prevede il rimborso in base ai risultati ottenuti nella pratica clinica e non in base a quanto dimostrato nei trial clinici. Questo approccio può essere applicato efficacemente per i farmaci ad alto costo e soprattutto in presenza di evidenze non così solide da supportare un accordo di pagamento tradizionale. In questo senso l’accordo su Kymriah è innovativo in Europa, anche se in Italia questa modalità di pagamento era già stata introdotta da Nello Martini come primo Direttore generale di AIFA.

Le diverse formule di pay-for-performance possono essere utilizzate solo se combinate con un sistema di Real World Evidence basato su registri di monitoraggio affidabili e per paziente; forse proprio per questo il payment at results non è molto comune a livello europeo, mentre può essere applicato nel nostro Paese grazie al sistema di registri attivo e funzionante con un approccio unitario grazie al Servizio Sanitario Nazionale.

Un altro elemento fondamentale riguarda le modalità di pagamento, che dovranno prevedere una rateizzazione anche tramite modelli assicurativi o di finanziamento bancario ancora da definire. Se pensiamo che per alcune terapie avanzate allo studio si parla di costi da 1 milione di euro a paziente, è evidente che lo Stato non potrà sostenere da solo e nell’immediato un tale impegno.

Da ultimo bisogna sottolineare come probabilmente, nei prossimi anni, i fondi per i farmaci innovativi (oncologici e non) potrebbero non essere sufficienti a coprire le spese relative alle terapie avanzate, pertanto si dovrà pensare a fondi ad hoc che consentano innanzitutto di garantire un accesso rapido a queste terapie e soprattutto di renderle disponibili senza distinzioni su base regionale.

Come si pongono le terapie avanzate nel sistema di early access in Italia?

Nel nostro Paese le normative che regolano l’early access sono sicuramente all’avanguardia, anche nel contesto internazionale ed europeo, e sono in grado di garantire un rapido accesso ai pazienti; devono però essere adattate e “tarate” sulle peculiarità delle terapie avanzate. Un primo elemento che andrebbe modificato è l’introduzione di un prezzo concordato (al momento i farmaci che beneficiano dell’early access in Italia vengono immessi in commercio con il prezzo stabilito dall’azienda). Quindi si dovrebbero considerare anche elementi più tecnici, come la possibilità di fare riferimento ad endpoints surrogati (per sopperire, come dicevamo, alla mancanza di dati di efficacia a lungo termine) e di sviluppare ulteriori modalità di confronto indiretto (per far fronte alla difficoltà di condurre sperimentazioni versus placebo).

Quali sfide ci pongono le future terapie?

In termini prospettici, la grande sfida riguarda la sostenibilità di sistema. Nel tempo, se è vero che i costi di ricerca e sviluppo per le terapie avanzate andranno a ridursi (grazie alla standardizzazione di alcuni processi), è anche vero che tali terapie verranno utilizzate sempre meno su malattie rare e sempre più per malattie ad ampia diffusione, con un nuovo incremento della spesa. Secondo me, la capacità di cogliere questa sfida non riguarderà tanto le modalità di contrattazione dei prezzi quanto piuttosto la capacità dell’Europa e dell’Italia di sfruttare al meglio le grandi opportunità di crescita tecnologica, scientifica e manufatturiera del settore, per diventare un polo non solo di ricerca, ma anche di sviluppo e produzione di terapie avanzate.

In quest’ottica, ad esempio, è attivo a livello europeo RESTORE, che vede in Italia Fondazione Telethon come partner e Osservatorio Terapie Avanzate come supporter. RESTORE è un’iniziativa di ricerca portata avanti da dieci realtà europee leader nel settore delle terapie avanzate che propone da un lato di trasformare la promessa delle terapie avanzate in un’opportunità concreta per i pazienti e dall’altro punta a far sì che l’Europa mantenga un ruolo di primo piano nel settore, restando competitiva sia nel campo della ricerca che in quello dello sviluppo. Un importante obiettivo è di costruire un ecosistema che sia sostenibile nel suo complesso e non solo in termini di equilibrio di bilancio a livello di fondi.

Intervista al Professor Luca Pani, Università di Modena e Reggio Emilia, University of Miami

Quali sono le peculiarità delle terapie avanzate che richiedono nuovi modelli di pricing e rimborsabilità?

La definizione di terapie avanzate dal punto di vista regolatorio è abbastanza chiara ma le innovazioni tecnologiche degli ultimi 5 anni rappresentano delle sfide per coloro che devono approvare e soprattutto dare il giusto valore a tanta presunta innovazione. Il punto importante da sottolineare subito è infatti che l’innovazione resterà teorica sino a quando non avremmo abbastanza dati per valutare l’impatto di terapie eradicanti e che richiedono una singola somministrazione, sulla progressione e la modifica di malattie altrimenti fatali. Tanto per concentrarci, da subito, sul tema più importante: quello di prodotti teoricamente capaci di fare la differenza tra una vita normale o morte sicura.

Il modello basato su 3 prezzi consente di modulare la rimborsabilità anche in base al livello di evidenza di efficacia disponibile

L’anno scorso lei ha pubblicato un nuovo modello di pricing, elaborato con un gruppo di economisti: in che cosa consiste?

Nelle condizioni che ho appena descritto ci si trova a negoziare, sia da punto di vista del pagatore pubblico o privato (i.e. assicurazioni sanitarie) che dell’industria, in condizioni di estrema incertezza e sotto altissime pressioni psicologiche e sociali che troppo spesso diventano politiche. In questi casi la strategia di attendere o, peggio, rifiutarsi di discutere un prodotto farmaceutico con una efficacia potenziale superiore alle terapie standard non è eticamente accettabile ma non lo è neppure ammettere delle rimborsabilità sino a milioni di euro per paziente senza conoscere per quanto a lungo la nuova terapia avrà effetto o anche ignorare per quanti pazienti sarà necessaria. Abbiamo quindi proposto un modello basato su tre prezzi: il primo molto basso quando le evidenze di efficacia non sono ancora certe; un secondo variabile, ma più alto del primo, deciso in base ai risultati della prima fase e un terzo prezzo che torna a livelli più bassi e predeterminati pur in presenza di una protezione brevettuale attiva per consentire a nuovi prodotti innovativi, magari della stessa azienda, di entrare sul mercato con lo stesso tipo di schema e dunque arrivare prima ai pazienti.

Quali sono i principali vantaggi e le criticità, rispetto ad altri modelli come ad esempio il pay-for-performance?

I vantaggi sono quelli che ho appena illustrato: far accedere a terapie realmente miracolose in tempi brevissimi, da 3 a 5 anni prima, di quanto accade adesso. Un altro vantaggio emerge quando si tratta di farmaci che curano popolazioni di pazienti dalla epidemiologia imprecisa, in cui non sappiamo esattamente quanti siano, il modello in questo caso consente di ridurre l’impatto economico di questa incertezza. La criticità maggiore, che di fatto lo rende prevalentemente teorico, è che nessun pagatore – pubblico o privato – accetterebbe di aumentare il rimborso di un prodotto che, per anni, ha pagato anche cinque volte di meno. A meno che non si possano applicare dei correttivi su cui infatti stiamo lavorando.

A suo parere, questo modello è applicabile alla realtà italiana, e in che termini?

Sylvain Chassang e Erik Snowberg, i due economisti con cui abbiamo elaborato queste idee e con cui ancora collaboriamo, furono attratti proprio dalle strategie negoziali dell’AIFA tra la fine del 2011 e il 2016. Questo modello nasce quindi dalla realtà italiana ovvero dall’uso “illuminato” che, in quel periodo, facemmo di centinaia di contratti negoziali vincolati a registri certificati e web based (certo non cartacei) e al payment by result cancellando – di fatto – schemi assolutamente obsoleti di risk e cost sharing che, per questo tipo di prodotti e per quelli che arriveranno, sono completamente inadeguati.

L’obiettivo è garantire l’accesso ai pazienti in tempi molto brevi e compensare le incertezze delle terapie innovative

Questo modello potrà favorire l’early access delle terapie avanzate ai pazienti?

È stato pensato esattamente per questo motivo ma anche per compensare le incertezze che sono insite nelle cosiddette innovazioni terapeutiche, molte delle quali potrebbero non rivelarsi tali. Tuttavia, e nonostante questa premessa, bisogna tenere presente che nei prossimi 8-10 anni ci saranno da valutare e negoziare circa 1.000 terapie avanzate e che, se pure ne fallissero il 90%, qualcosa che nessuno si augura per le speranze dei malati, i nostri sistemi di rimborsabilità attuali non saranno in grado di renderle disponibili a chi ne avrà bisogno. Abbiamo l’obbligo morale di trovare dei modelli alternativi che consentano l’accesso e che siano non solo scientificamente ed economicamente solidi e sostenibili ma anche realistici e logici da attuare. Stiamo lavorando per fare in modo che questo sia possibile.

Intervista al Professor Mario Melazzini, Direttore Scientifico Centrale degli Istituti Clinici Maugeri, Pavia

Alcuni studi evidenziano come i tempi di accesso ai farmaci dopo l’approvazione in EMA possono essere piuttosto lunghi: le norme italiane sull’early access riescono ad incidere positivamente sulla tempestività di accesso per i pazienti?

Dentro ogni norma si muove il lavoro delle persone.  La normativa italiana ha dimostrato nel corso del tempo di riuscire a raccogliere la sfida della velocità che, riferita alla vita delle persone e al loro legittimo bisogno di salute, si è puntualmente tradotta in modalità che permettano di accedere alle terapie nel più breve tempo possibile. E quando arrivano nuove terapie bisogna farsi trovare pronti, con attività che cominciano ben prima della negoziazione del prezzo. Garantire ai pazienti un accesso rapido ai nuovi farmaci nel rispetto delle evidenze scientifiche che assicurino qualità, efficacia e sicurezza deve essere sempre la direttrice delle attività regolatorie italiane. E finora c’è stata, attivando strumenti diversi.

Pensiamo al cosiddetto fondo del 5%: solo nel 2017 il nostro Paese aveva impegnato quasi venti milioni di euro. Una cifra enorme ma indispensabile per rispondere a bisogni di salute sempre diversi e crescenti. Nel nostro Paese esiste la possibilità di ricorrere al cosiddetto “uso compassionevole” che consente di utilizzare un medicinale sottoposto a sperimentazione clinica, al di fuori della sperimentazione stessa, in pazienti affetti da malattie gravi o rare o che si trovino in pericolo di vita laddove, per esempio, non vi siano ulteriori valide alternative terapeutiche. Esiste anche la possibilità di accedere a un farmaco tramite la Legge 648/1996 che consente, quando non esista un’alternativa terapeutica valida, di erogare un farmaco autorizzato in altri Stati, ma non in Italia, di erogare medicinali non ancora autorizzati, ma in corso di sperimentazione clinica e medicinali da impiegare per una indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata. Insomma nel nostro Paese il legislatore ha dimostrato quasi sempre coraggio.

Quali sono le principali criticità degli attuali canali dell’early access italiani per la gestione delle terapie innovative o avanzate?

Sono tre le principali criticità legate agli accessi precoci, indipendentemente dai canali normativi o dalle fasi storiche: il valore relativo dei dati preliminari, le evidenze negative che possono palesarsi in una fase successiva dello sviluppo e, da un punto di vista più etico, l’applicazione forzata del concetto di unmet medical need e di uso compassionevole. La storia ci ha dimostrato purtroppo come anche le situazioni più drammatiche possano essere strumentalizzate o comunque utilizzate in modo distorto e dannoso.

Nella sua esperienza, quali strumenti sono maggiormente utilizzati ed efficaci per garantire l’accessibilità in tempi rapidi dei farmaci ai pazienti e quali potrebbero essere migliorati? Potrebbe essere utile una riforma legislativa di alcuni strumenti, e in che termini (es. Legge 648 o classe Cnn)?

L’Italia ha sempre mostrato una sensibilità unica nel panorama internazionale, ma credo che in termini di accessibilità e strumenti di valutazione del tempo sarebbe auspicabile un confronto serio per valutare se e quali siano le realtà nazionali che riescono a razionalizzare al meglio le procedure di autorizzazione. Prima di un confronto europeo però credo sarebbe opportuno fare un’analisi delle tante, troppe differenze regionali, che non possiamo fare finta di non vedere. Persistono delle diseguaglianze, infatti, che andrebbero affrontate con rigore e onestà. La segmentazione del potere di intervento, statale, regionale, locale non può reggere senza una cabina di regia politica e amministrativa in grado di fare valutazioni nazionali efficienti. Non basta fare la propria parte, non è sufficiente.

Sul piano dei costi, quali potrebbero essere le strategie da mettere in atto per garantire la sostenibilità di terapie innovative, come le CAR-T o la terapia genica, nell’ambito del Servizio Sanitario Nazionale?

Sicuramente non da oggi, ma oggi più che mai i dati sono il cuore di ogni passo, sia questo di programmazione sia di valutazione. Mentre sul piano privato collezionare informazioni è normale perché evita duplicazioni e massimizza informazioni anche di secondo livello, il mio timore è che i policy maker non abbiano ancora colto l’importanza strategica delle banche dati. Sottolineo questo passaggio perché dalle informazioni pubbliche mi pare che attualmente non esista ancora un database europeo per le terapie CAR-T, il che significa che, inconsapevolmente o meno, più persone potrebbero stare lavorando a progetti simili, perdendo così la possibilità di ottimizzare risorse strumentali, finanziarie e umane. La sostenibilità passa anche attraverso un’allocazione efficace ed efficiente di risorse, da un punto di vista industriale ma soprattutto statale.

La normativa italiana ha raccolto la sfida della velocità ma le differenze regionali sono ancora troppo marcate

Ci sono altre esperienze, a livello europeo e internazionale, che potrebbero offrire degli spunti per migliorare accessibilità e sostenibilità in Italia?

L’Italia si è sempre contraddistinta in questo campo, siamo stati esempio e abbiamo contributo a generare condizioni di grande competitività a vantaggio dei nostri cittadini, dei pazienti. Il confronto aperto è sempre una ricchezza, ma il modello italiano deriva da una Carta Costituzionale che dobbiamo tenerci stretta: l’obbligo di garantire la salute anche attraverso la dispensazione dei farmaci è la bussola. Poi di esempi possiamo trarne anche altrove perché, come mi capita di dire spesso, c’è sempre la possibilità di migliorare, basta guardare le sfide e affrontarle con coraggio. C’è sempre un grande futuro ad aspettarci se solo sappiamo preparare al meglio il suo arrivo.