L’utilizzo dei real world data e delle informazioni in essi contenute può portare a un nuovo paradigma nel processo di valutazione di farmaci e dispositivi medici. Fondamentale il ricorso a sistemi di digitalizzazione spinta sia nell’imputazione dei dati che nel processo di analisi ed estrazione.
Intervista a Marco Marchetti, Direttore Centro Nazionale per l’Health Technology Assessment, Istituto Superiore di Sanità.
Lo potremmo definire uno scudetto più che uno scudo penale vero e proprio, ma almeno per la campagna vaccinale i medici e tutti gli operatori chiamati a vaccinare (farmacisti compresi) potranno lavorare con più serenità. Il decreto del 1° aprile, il n. 44 del 2021 (Misure urgenti per il contenimento dell’epidemia da COVID-19, in materia di vaccinazioni anti SARS-CoV-2, di giustizia e di concorsi pubblici) che introduce lo scudo penale per i soggetti vaccinatori, porta con sé alcuni aspetti innovativi, ma lascia aperti anche diversi dubbi (lo scudo funziona anche se si decide di passare a una dose unica di vaccino?) e la porta spalancata alla responsabilità civile.
E l’obbligo vaccinale previsto per i sanitari, seppur legittimo, rischia di incagliarsi nella sanzione prevista in caso di inadempienza, una sorta di via di mezzo per salvaguardare i lavoratori e le aziende che presta il fianco però a diverse interpretazioni e possibili cause dinanzi al giudice del lavoro.
Sembra una battuta ma non è così: lo scudo penale tanto richiesto a gran voce dal mondo sanitario fin dall’inizio dell’epidemia (ne abbiamo parlato in questo articolo) in realtà si è trasformato in un mini scudo che copre solo la responsabilità penale per la vaccinazione.
Anche il mondo dei medici è rimasto deluso, come confermano le parole del Presidente FNOMCEO, Filippo Anelli: “I provvedimenti a tutela dell’operato dei professionisti durante il Covid non recepiscono appieno le richieste avanzate dal mondo medico, limitandosi a esimere i vaccinatori dalla punibilità per omicidio colposo e lesioni colpose a seguito della somministrazione del vaccino. E anche le norme che introducono il cosiddetto ‘obbligo vaccinale’ per i sanitari sono in realtà poco incisive, limitandosi alla sospensione, tramite un iter piuttosto farraginoso, dal diritto di svolgere prestazioni o mansioni che implicano contatti interpersonali”.
Sempre secondo Anelli, la tutela dei medici per la vaccinazione è stato un argomento che, sebbene avesse fatto molta presa sui media, non ha mai preoccupato davvero la categoria: i medici, conferma Anelli, sono abituati ad assumersi responsabilità in tutte le campagne vaccinali. “Oltretutto – ha sottolineato il presidente FNOMCEO – permangono forti dubbi che la punibilità possa essere esclusa laddove non vi siano atti medici propedeutici alla somministrazione del vaccino”.
Lo scudo penale copre tutti i sanitari che partecipano alla somministrazione del vaccino
E veniamo alle responsabilità. Lo scudo riguarda infatti il solo ambito penale, ma non tocca la responsabilità civile che si può sempre sollevare.
Spesso i medici si preoccupano dei processi penali ma non è detto che la leva della responsabilità civile non possa essere altrettanto insidiosa per il professionista.
Per capire se ci sono responsabilità in questo ambito occorre verificare, legge Gelli (n. 24 del 2017) alla mano, in quali circostanze e con quali criteri il professionista ha la possibilità di essere convenuto in un giudizio civile per il risarcimento del danno, e in quali casi invece è convenuta soltanto la struttura sanitaria.
“Un aspetto interessante di questo decreto – ha commentato Roberto Bonatti, avvocato specializzato in contratti pubblici, servizi pubblici locali e diritto della concorrenza – è il fatto che, ancorché sia collegato solo all’operazione vaccinale in senso stretto, lo scudo penale copre tutti i sanitari che partecipano alla procedura di somministrazione del vaccino, quindi il medico, i suoi collaboratori, ma anche il farmacista”.
Probabilmente di questo scudo non ce n’era davvero bisogno, perlomeno per come è stato concepito. A ribadirlo è lo stesso estensore della leggi Gelli-Bianco, Federico Gelli, oggi Presidente della Fondazione Italia in Salute che in un’intervista rilasciata ad ANDI (Associazione Nazionale dei Dentisti Italiani) ha spiegato: “Il tema della ‘responsabilità’ dei vaccinatori in caso di effetti indesiderati o eventi avversi correlati all’inoculazione del vaccino oltrepassa il limite del paradosso e mette a rischio il buon esito della campagna vaccinale, evocando rischi penali e civili di cui i professionisti certamente non vogliono e non possono farsi carico. Rischi che, a mio parere, sono in concreto prossimi allo zero. La corretta somministrazione di un vaccino (un’iniezione intramuscolo sul deltoide), non comporta rischi operativi di sorta, mentre eventuali reazioni avverse (ove oggetto di corretta informativa preventiva) non possono certo essere imputate all’operatore, trattandosi di farmaci autorizzati in via amministrativa”.
Eventuali reazioni avverse non rientrano nelle responsabilità dell’operatore
Il problema, semmai, è un altro. Lo scudo penale, infatti, non può fare nulla contro i procedimenti penali e civili che i cittadini vorranno avviare e questo indipendentemente da una (probabile) archiviazione. Per lo tsunami di cause in arrivo non c’è scudo che tenga. E questo comporterà costi economici, e in termini di ricorse umane impiegate, notevoli per il sistema sanitario nazionale.
Quindi, scudo penale per i vaccini a parte, per i medici rimangono le normative nazionali vigenti a proteggere la categoria. Ma anche per Gelli ci vorrebbe qualcosa di più, una protezione generale del comparto sanitario: “In un contesto in cui le linee guida e le buone pratiche costituiscono un formante ancora in via di definizione si potrebbe pensare, come già si era ipotizzato agli inizi della pandemia, a una norma emergenziale che, coordinandosi con i principi di base della legge 24/2017, circoscriva tutte le responsabilità comunque correlate al Covid, limitandole alle ipotesi di una colpa grave non generica, ma anch’essa da valutarsi alla luce delle conoscenze e delle risorse disponibili al momento dell’evento avverso“.
Lo statuto della responsabilità dei professionisti, così come disciplinato dagli art. 5, 6 e 7 della legge 24/2017, si fonda sul principio in base al quale non può considerarsi responsabile chi si sia comportato correttamente e abbia diligentemente attuato linee guide e buone pratiche assistenziali. L’art. 3 del decreto 44/2021, che disciplina lo scudo penale per le vaccinazioni anti-Covid, ribadisce questa affermazione: “La punibilità è esclusa quando l’uso del vaccino è conforme alle indicazioni contenute nel provvedimento di autorizzazione all’immissione in commercio emesso dalle competenti autorità e alle circolari pubblicate sul sito istituzionale del Ministero della salute relative alle attività di vaccinazione”.
Ed ecco un primo crinale da superare: le autorizzazioni all’immissione in commercio dei vaccini anti-Covid che si stanno usando in questo momento prevedono due dosi a una certa distanza di tempo. Ma l’opportunità di inoculare solo una dose, per risparmiare tempo e vaccini, circola tra gli addetti ai lavori. Che succede quindi nel caso in cui si decidesse di usare solo una dose? “A quel punto lo scudo penale non funzionerebbe più – sottolinea Bonatti – perché siamo al di fuori delle condizioni d’uso autorizzazione all’immissione. Quell’unica dose (anziché le due previste) genera responsabilità anche penale a meno che non si cambi l’autorizzazione all’immissione in commercio, ma per questo ci vuole comunque un provvedimento di AIFA, o forse addirittura di EMA”.
Lo scudo penale (che, ricordiamolo, esclude la sanzione ma non cancella la responsabilità) è stato voluto con urgenza per generare un clima più sereno tra chi deve somministrare i vaccini e quindi, di conseguenza, per far proseguire la campagna vaccinale senza ulteriori ritardi. Però è chiaro che così come è stato pensato questa protezione presenta dei limiti e tiene aperta la strada per la responsabilità civile.
Dopo i medici di medicina generale, i pediatri e gli odontoiatri, alle categorie di soggetti vaccinatori si è aggiunta anche quella dei farmacisti. Solo che, a differenza delle prime tre categorie, i farmacisti non sono medici. E le farmacie non sono attrezzate come degli ambulatori.
Il Decreto Ristori (il n. 41 del 2021) ribadisce che questi professionisti devono essere formati adeguatamente per poter somministrare i vaccini. In questo senso, l’accordo quadro firmato tra Federfarma, Assofarm, Governo, Regioni e Province Autonome definisce gli aspetti tecnici, organizzativi, logistici per la somministrazione dei vaccini in farmacia e le regole per la formazione del farmacista alla vaccinazione, fino alle modalità operative della seduta vaccinale e la gestione degli eventuali effetti avversi in seguito all’inoculazione.
In ogni caso, in farmacia non si potranno vaccinare persone particolarmente fragili e con una storia di allergie gravi. Per ogni dose somministrata alla farmacia saranno riconosciuti 6 euro.
Sui farmacisti vaccinatori non c’è un completo accordo
Non in tutte le Regioni, comunque, si impiegheranno direttamente i farmacisti: in Liguria le vaccinazioni si possono già fare in farmacia, ma a somministrarle sono i medici.
Se il paziente vaccinato in farmacia dovesse sentirsi male per gli effetti collaterali, il farmacista che ha vaccinato è comunque coperto e questo anche qualora non si riesca a intervenire sul posto o ad assistere in modo adeguato il soggetto. Lo scudo copre anche a distanza di tempo, la cosa importante è che l’evento causato sia collegato al vaccino, una correlazione non sempre facile da dimostrare.
Sui farmacisti vaccinatori in ogni caso non c’è stato un completo accordo.
All’indomani delle parole del Governatore del Veneto Luca Zaia che difendeva l’inclusione dei farmacisti tra le figure che possono vaccinare, Anelli della FNOMCEO ha ribattuto: “Forse – ed è tutto da discutere – non servirà una laurea per fare un’iniezione. Ma serve una laurea, a volte anche una specializzazione, per salvare, con cognizione di causa, una vita. Le conoscenze, le competenze e i valori sottesi alla professione non discendono da scienza infusa, ma sono il frutto di un percorso di apprendimento e di esperienza guidata”.
La domanda che aleggia nell’aria quindi non è tanto se il farmacista sia in grado di fare una puntura, ma se abbia le competenze per gestire gli effetti avversi che dovessero emergere nei minuti successivi all’inoculazione.
Nel momento in cui vaccina, il farmacista è infatti equiparato al medico e come quest’ultimo deve assumere una posizione di protezione nei confronti del paziente. “Questa posizione – ribadisce l’avvocato Bonatti – che vale anche per il farmacista, si concretizza proprio nel fare ciò che è necessario date le circostanze del caso, per assicurare al paziente che non sopravvengano peggioramenti. I farmacisti hanno una deontologia diversa e sono figure diverse dei medici, ma sono equiparati a questi ultimi quando somministrano il vaccino anti-Covid”.
La legge Gelli sulla responsabilità sanitaria in effetti è stata pensata per i medici, ma in questo caso potrebbe esserci la possibilità di interpretare queste norme in modo analogo per i farmacisti che effettuano una prestazione tipicamente sanitaria.
Il decreto del 1° aprile prevede l’obbligo vaccinale per tutti gli operatori sanitari. L’art. 4 recita infatti: “Gli esercenti le professioni sanitarie e gli operatori di interesse sanitario che svolgono la loro attività nelle strutture sanitarie, sociosanitarie e socio-assistenziali, pubbliche e private, nelle farmacie, parafarmacie e negli studi professionali sono obbligati a sottoporsi a vaccinazione gratuita per la prevenzione dell’infezione da SARS-CoV-2. La vaccinazione costituisce requisito essenziale per l’esercizio della professione e per lo svolgimento delle prestazioni lavorative rese dai soggetti obbligati”.
Il tema dell’obbligo vaccinale è sempre stato compatibile nel nostro ordinamento anche dal punto di vista costituzionale: da oltre 100 anni esistono le vaccinazioni imposte per legge.
Sotto il profilo dell’opportunità, come detto prima, il sanitario assume una posizione di protezione verso il paziente: “Chi assume questa posizione – sottolinea Bonatti – deve per primo essere protetto contro il virus e quindi vaccinato. È come se un pompiere decidesse di spegnere un incendio senza indossare dispositivi di protezione e usando solo l’acqua: metterà a rischio la sua vita e quella di chi vuole salvare dall’incendio”.
Detto questo, se guardiamo alle sanzioni previste in caso di inadempimento verso l’obbligo vaccinale, c’è il serio rischio che tutto l’impianto si trasformi in un boomerang per le aziende sanitarie.
Il professionista che rifiuta la vaccinazione, infatti, può essere adibito a mansioni diverse, anche inferiori, con relativo trattamento economico. Solo nel caso in cui non fosse possibile assegnare il sanitario a mansioni diverse, scatta la sospensione.
Per il sanitario che rifiuta il vaccino scatta il rimansionamento e poi la sospensione
Ma con questa fase intermedia di “rimansionamento” c’è il rischio di scatenare cause dinanzi il Giudice del Lavoro: che succede infatti se il lavoratore sospeso afferma di essere stato allontanato ingiustamente quando, a suo dire, esisteva una mansione alternativa da fargli svolgere? Forse sarebbe stato più opportuno comminare subito la sospensione in caso di inadempimento, ma qui il legislatore ha voluto usare la sospensione solo come estrema ratio.
“Si è cercato di trovare una via di mezzo tra le esigenze del lavoratore e quelle del datore di lavoro – conclude l’Avvocato Bonatti – allo stesso tempo però questa soluzione intermedia passa per una valutazione di possibilità o meno di riassegnare il lavoratore a delle mansioni diverse e questa è tipicamente una valutazione discrezionale che viene fatta in prima battuta dal datore di lavoro, ma che poi può essere confermata o smentita dal giudice del lavoro”.
E per il momento l’obbligo riguarda solo i sanitari, anche se non si esclude che, qualora arrivino dati scientifici più robusti sui vaccini più usati, questo onere non sia esteso a tutta la popolazione.
Da noi infatti esiste l’obbligo vaccinale, ma non è così in altri paesi.
In generale, gli ordinamenti affrontano il tema degli obblighi vaccinali in due modi diversi. Quelli avanzati sotto il piano civico (come i paesi scandinavi) non obbligano a vaccinarsi ma promuovono le vaccinazioni e, poiché le persone sentono la responsabilità civica di proteggere se stessi e la collettività, il livello di vaccinati sfiora la totalità; negli ordinamenti in cui invece tradizionalmente il senso civico o il senso di responsabilità collettiva non è avanzato (come il nostro e in generale quello dei paesi Ue che si affacciano sul Mediterraneo), l’unico strumento per raggiungere livelli idonei di vaccinazione è l’obbligo imposto per legge.
Anche se è prematuro parlarne, prima o poi la questione della vaccinazione di tutta la popolazione andrà affrontata perché tra pochi mesi potrebbe diventare operativo il passaporto vaccinale annunciato dall’Ue nelle scorse settimane. “Credo che questo documento possa essere un’opportunità se utilizzato in modo intelligente – afferma Bonatti – cioè non circoscrivendolo solo a chi solo è vaccinato, ma anche a chi ha adottato misure di protezione per se stesso e per gli altri (quindi a un tampone negativo o alla conferma di guarigione da Covid-19). Il passaporto potrà essere valido naturalmente per lo spostamento tra gli Stati Ue, ma non ha validità all’interno dei singoli Stati. Il Garante della Privacy dovrà pronunciarsi in questo senso, ma non ravvedo difficoltà: il punto non è utilizzare i dati sanitari, ma come farlo nel modo corretto”.
Nella Legge Finanziaria 2021 è stato inserito un emendamento che prevede lo stanziamento di 5 milioni di euro da destinare ai test di profilazione genica per la ricerca delle alterazioni molecolari dei tumori. Si tratta di un primo passo a livello legislativo che riconosce l’importanza di questo strumento e la necessità di garantire l’esecuzione di queste analisi su tutto il territorio nazionale. Qual è attualmente lo stato dell’arte relativo alle tecnologie di profilazione genica nel nostro Paese e quali prospettive possono aprirsi per l’utilizzo di questi fondi?
Ne abbiamo parlato con Carmine Pinto, Direttore dell’Oncologia Medica, Clinical Cancer Centre, AUSL-IRCCS di Reggio Emilia e Presidente della Federation of Italian Oncology Groups (FICOG), e con Nicola Normanno, Direttore della Struttura Complessa di Biologia Cellulare e Bioterapie dell’Istituto Nazionale Tumori – IRCCS Fondazione G. Pascale di Napoli.
Direttore Oncologia Medica, Clinical Cancer Centre, AUSL-IRCCS Reggio Emilia, Presidente FICOG
Perché è importante investire in questo tipo di test? Quali sono le criticità del sistema attuale e le prospettive di miglioramento?
La profilazione molecolare e la possibilità di accedere a terapie collegate ad alterazioni molecolari, che necessitano quindi di test in grado di individuarle, rappresentano una delle innovazioni più importanti in oncologia. Infatti, per i pazienti nei quali vengono individuate queste alterazioni, l’approccio terapeutico può cambiare in maniera sostanziale consentendo il ricorso a trattamenti mirati, più efficaci e anche meno “tossici” rispetto alle terapie tradizionali.
Anche in questo settore c’è già stata un’evoluzione nel tempo: se inizialmente veniva identificata una sola alterazione per tumore, ora sappiamo che un tumore può presentare più alterazioni molecolari ab initio e può svilupparne successivamente, anche correlate ai trattamenti in corso. Si è dunque cambiato approccio: se inizialmente veniva utilizzato un test singolo per identificare una singola alterazione, oggi vengono utilizzati test di profilazione ampia, soprattutto Next Generation Sequencing (NGS), per indagare l’eventuale presenza di più alterazioni molecolari. Questo cambiamento genera una serie di modifiche anche dal punto di vista organizzativo: è necessario avere a disposizione tecnologie diverse e definire con chiarezza in quali situazioni devono essere utilizzati i test di profilazione ampia.
I test di profilazione ampia consentono di identificare più alterazioni molecolari allo stesso tempo
In quest’ottica la European Society of Medical Oncology (ESMO) è intervenuta su due aspetti: innanzitutto, con un gruppo di lavoro dedicato ha identificato quali sono i test molecolari che presentano un significato clinico riconosciuto o, con diverso gradiente, un significato clinico sperimentale che deve essere ancora convalidato; successivamente ha pubblicato delle Raccomandazioni nelle quali ha indicato in quali situazioni cliniche è indicata una profilazione molecolare estesa. Sostanzialmente, i tumori in fase avanzata per i quali NGS è raccomandato sono l’adenocarcinoma del polmone, il colangiocarcinoma, il tumore della prostata e quello dell’ovaio. In questi due ultimi casi però andrebbe effettuata un’attenta selezione della popolazione e i test NGS sono indicati soprattutto per la valutazione delle mutazioni BRCA e dello stato di deficit di ricombinazione omologa (HRD).
Nell’adenocarcinoma del polmone oggi sappiamo che circa il 35% delle neoplasie in fase avanzata può presentare delle alterazioni molecolari, con percentuali molto diverse, dal 16% allo 0,1. Si capisce bene, pertanto, come sia necessario valutare la presenza di queste eventuali alterazioni già all’inizio del trattamento: questo è molto importante perché, per questo 35% di pazienti (quasi 1 paziente su 3), abbiamo già farmaci disponibili.
L’altro cambiamento importante riguarda la possibilità di valutare in corso di una terapia la comparsa di resistenze secondarie al trattamento stesso sia su campioni tessuto ottenuti con una nuova biopsia che anche grazie alla cosiddetta biopsia liquida, cioè su prelievo di sangue, sui quali si possono identificare con pannelli NGS eventuali nuove alterazioni geniche comparse per le quali potrebbero essere disponibili anche ulteriori farmaci.
Questo è il contesto.
È necessario realizzare un sistema che permetta equità di accesso ai test NGS in tutto il Paese
Dal punto di vista pratico, abbiamo bisogno di un sistema che permetta equità di accesso ai test di profilazione genomica estesa in tutto il Paese. Al momento, nella pratica clinica, per l’adenocarcinoma polmonare l’identificazione delle alterazioni molecolari viene effettuata in moltissimi centri non con una profilazione estesa ab initio ma con singoli test che ricercano le singole alterazioni geniche. Con due tipi di problematiche: innanzitutto, in termini di utilizzo ed esaurimento del campione biologico, e anche in termini di costo, perché più test sequenziali anziché una valutazione NGS presentano costi maggiori.
Il fondo riservato ai test NGS per i pazienti oncologici inserito con un emendamento legislativo nel dicembre 2021 rappresenta un primo passo per implementare un nuovo sistema.
Fondamentale sarà definire i criteri di appropriatezza per individuare in maniera corretta i pazienti da indirizzare a questa tipologia di profilazione. Così come sarà necessario definire in quali strutture dovranno essere effettuati questi test. Oggi la situazione è molto eterogenea nel nostro Paese, con molti laboratori di biologia molecolare concentrati al Nord e molto meno al Sud. Abbiamo inoltre la necessità di garantire un sistema di laboratori all’interno delle reti oncologiche regionali in cui prevedere lo spostamento non dei pazienti, ma dei campioni, con investimenti in professionalità, tecnologie e logistica che ne permettano lo sviluppo.
Fondamentale sarà definire i criteri di appropriatezza per i pazienti da indirizzare a questi test
Bisognerà decidere, e questo è un tema critico, come definire i bacini di utenza dei singoli laboratori, per la numerosità e il posizionamento sul territorio, come organizzarli all’interno delle reti oncologiche regionali, quanti livelli prevedere in base alle diverse dotazioni tecnologiche e come strutturarli in un sistema coerente ed efficiente.
E infine, poiché i risultati dei test NGS possono portare all’accesso ad un farmaco a target molecolare, è necessario prevedere un sistema nazionale, un’unica piattaforma, che consenta di registrare, da una parte, gli esiti dei test di profilazione genica e, dall’altra, i risultati in termini di efficacia e tossicità dei farmaci target eventualmente utilizzati.
Direttore S.C. Biologia Cellulare e Bioterapie, Istituto Nazionale Tumori – IRCCS Fondazione Pascale, Napoli
Perché è importante investire in questo tipo di test? Quali sono le criticità del sistema attuale e le prospettive di miglioramento?
Innanzitutto dobbiamo distinguere tra le attività di pratica clinica e le attività di ricerca.
Dal punto di vista clinico, esistono alcune raccomandazioni di società scientifiche, l’ultima pubblicata dall’ESMO, in base alle quali l’utilizzo dei test NGS è indicato in alcune neoplasie, tra cui il tumore del polmone, il colangiocarcinoma, il tumore della prostata e quello dell’ovaio. Nel colangiocarcinoma e nel tumore al polmone i test NGS risultano raccomandati perché, per questi tumori, sono stati individuati una serie di biomarcatori per i quali esistono farmaci già approvati o in fase avanzata di approvazione e, di conseguenza, per il paziente c’è un’opportunità di poter ricevere un trattamento in indicazione terapeutica. Il ricorso ai test NGS, laddove indicati, si basa su una ragione tecnica importante: grazie a questa metodica infatti è possibile riscontrare più alterazioni genomiche nella stessa analisi, limitando sia il tempo che la quantità di tessuto necessario.
Il fondo per i test NGS va destinato solo all’applicazione clinica o anche a fini di ricerca?
Oltre a ciò, c’è il capitolo attinente alla ricerca clinica e ai centri che se ne occupano: in queste realtà l’indicazione all’utilizzo di NGS prevede anche il ricorso a pannelli più ampi, per il reclutamento di pazienti in studi clinici ma anche per generare delle nuove ipotesi di ricerca.
È evidente che i fondi dedicati a queste due attività, pratica clinica e ricerca, dovrebbero essere distinti. Pertanto, il primo aspetto da chiarire sul fondo previsto nella Finanziaria 2021 riguarda a che cosa deve essere indirizzato: all’applicazione prettamente clinica o anche a fini di ricerca?
Questo emendamento è stato fondamentale perché per la prima volta in una legge dello stato italiano si fa riferimento ai test NGS e si prende consapevolezza di questo nuovo ambito. A valle dell’emendamento, come è già previsto, serviranno dei decreti attuativi per regolamentare come vada utilizzato questo fondo. E non è facile definire quali sono le priorità. Ad esempio, ad oggi nell’elenco delle prestazioni rimborsabili non è prevista una voce specifica per i test NGS e spesso si utilizzano altre voci generiche già presenti, come il sequenziamento. Questo costituisce un ostacolo perché non è possibile identificare con certezza quanto si spende per la profilazione molecolare e salta il monitoraggio del sistema. Si può ipotizzare che l’introduzione di un rimborso specifico dedicato ai test NGS potrebbe consentire anche dei risparmi, perché favorisce una rendicontazione più precisa e uniforme.
La rete laboratoristica dedicata dovrà rispettare l’equilibrio tra prossimità e bacino di utenza
Senza dubbio, sono necessari una serie di interventi: innanzitutto bisogna individuare, a livello regionale, i centri dove poter effettuare i test NGS e su questi lavorare sia per l’implementazione tecnologica sia per il controllo di qualità dei test eseguiti.
È inoltre necessario affrontare il tema dell’appropriatezza delle indicazioni dei test, che deve essere correttamente definita e condivisa. In questa direzione va il Documento di riferimento elaborato dall’Istituto Superiore di Sanità (ISS) e dalla Federation of Italian Cooperative Oncology Groups (FICOG) a novembre dello scorso anno.
In questo momento, probabilmente bisognerebbe utilizzare questo finanziamento per favorire l’uptake del test NGS da parte dei centri per assicurare ai pazienti la possibilità di accedere a queste tecnologie. Serve una totale razionalizzazione del sistema rispetto a quello che avviene oggi.
Fino ad oggi, inoltre, il problema principale nell’accesso alle terapie da parte dei pazienti riguardava il farmaco; ora che la somministrazione dei farmaci richiede l’esecuzione di test specifici, dobbiamo creare un sistema di controllo e di implementazione che comprenda anche i test.
Come stiamo organizzando le reti oncologiche regionali che riguardano l’assistenza, lo stesso approccio dovrà essere messo in atto per strutturare le reti laboratoristiche regionali. Con l’obiettivo di creare un chiaro network in grado di soddisfare le esigenze del territorio. È noto che, in alcune Regioni si punta maggiormente sul pubblico e in altre più sul privato, e questo non favorisce la razionalizzazione del sistema. Ma, una volta condivisi i criteri di appropriatezza e di qualità, il risultato non sarà influenzato dalla tipologia di struttura che esegue il test.
A muoversi sul territorio non devono essere i pazienti, ma i campioni biologici
Per ragioni tecniche ed economiche, non è possibile prevedere che in tutti i centri siano disponibili queste tecnologie, ma è necessario trovare un equilibrio tra la presenza sul territorio e il bacino di utenza, per evitare aggravio di costi e problemi logistici per i pazienti. Non si possono portare i test NGS in tutti gli ospedali, però bisogna realizzare un’organizzazione per cui a muoversi sul territorio sono i campioni biologici, e non i pazienti.
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“Un diritto fondamentale, compreso nella Carta dei diritti fondamentali dell’Unione Europea: spetta a ciascun individuo ma la sua dimensione non è solo la protezione dati personali in senso ristretto, bensì si può considerare strumentale alla tutela della dignità e della libertà dell’interessato”, spiega Giovanni Battista Gallus, Data Protection Officer (Dpo) in aziende sanitarie e docente ai corsi di perfezionamento e al Master del Politecnico e dell’Università Statale di Milano sui temi della protezione dei dati personali e del diritto dell’informatica. “In ambito sanitario, non è pertanto legato solo alla mera necessità di proteggere i dati sanitari, ma si estende a qualunque attività possa incidere sulla dignità delle persone e sulle libertà”.
La normativa di riferimento è il Regolamento Generale sulla Protezione dei Dati (Gdpr), ufficialmente regolamento n. 2016/679, ma le informazioni inerenti lo stato di salute rientravano già tra i dati sensibili, disciplinati con un regime di protezione particolare nel nostro Paese in base al Codice in materia di protezione dei dati personali (più noto come Codice della privacy), con una serie di cautele specifiche. L’articolo 9 del Gdpr dispone per i dati sanitari una protezione rafforzata: il criterio generale è che il trattamento di questo tipo di dati è vietato, fatte salve le eccezioni previste dalla norma, ad esempio quando lo stesso sia effettuato per finalità di cura da soggetti tenuti al segreto professionale, come medici, infermieri e operatori sanitari.
L’art. 9 del Gdpr dispone per i dati sanitari una protezione rafforzata
“Hanno un ruolo importante anche tutta una serie di provvedimenti del Garante, tra i quali molti antecedenti il Gdpr, che hanno affrontato il tema del Dossier sanitario o del Fascicolo sanitario elettronico, con una disciplina particolare nell’ambito dei trattamenti per finalità di cura – sottolinea Gallus -. Ancora, un’altra parte di indicazioni in materia è costituita dalle linee guida e dalle opinioni del Comitato europeo per la protezione dei dati, che aiutano nell’interpretazione e nell’applicazione delle norme”.
Quali sono i principali obblighi che gravano su chi opera nella sanità? “Innanzitutto il rispetto dei principi fondamentali – sostiene Gallus -. In particolare è importante individuare quei trattamenti strettamente necessari per finalità di cura, per i quali non è più richiesto il consenso al trattamento dopo il Gdpr, rispetto a quelli non strettamente necessari e a quelli con regimi particolari, ad esempio il Fascicolo sanitario elettronico che è regolato dal Decreto-legge 179/2012, recentemente modificato dal Decreto-legge 76/2020, il Dossier sanitario, le app mediche. In tutti questi casi ci sono regole ad hoc che vanno rispettate: la disciplina è sfaccettata e gli obblighi molteplici”.
I problemi che si pongono più spesso in quest’ambito rientrano in due macro categorie. “Il primo profilo è legato alla consapevolezza degli operatori, perché talvolta la protezione dati personali è vista come un adempimento burocratico e non ne viene percepito il valore di tutela dei diritti e delle libertà fondamentali – commenta il legale -. Quindi un primo fronte su cui lavorare è la costruzione della consapevolezza dell’importanza della protezione dei dati personali, che non si può limitare alla consegna dell’informativa e al barrare la casella giusta”.
Il secondo aspetto problematico è legato all’informatizzazione non organica dei sistemi delle aziende sanitarie, che spesso nascono e vengono poi sviluppati in successive fasi, anche perché richiedono di solito investimenti rilevanti. “Accanto a sistemi all’avanguardia devono convivere sistemi datati e non sostituibili, banalmente di solito per ragioni di costo – dichiara Gallus -. Una delle chiavi di volta è l’uso di standard interoperabili per consentire ai sistemi di dialogare in sicurezza e di costruire un sistema informativo complessivo funzionale e ragionevolmente sicuro”.
Accanto a sistemi all’avanguardia convivono sistemi datati e non sostituibili
Oltre al rispetto dei principi e delle indicazioni del Gdpr, è utile lavorare in ottica di Privacy by design e Privacy by default:
I dati sanitari sono fondamentali soprattutto per le finalità di ricerca scientifica. “L’uso dei Big Data aiuta la ricerca, ce ne siamo resi conto in modo particolare con la pandemia; e non è incompatibile con il principio dell’utilizzo soltanto per le finalità per la quale i dati sono stati raccolti – sostiene l’avvocato -. È però importante che avvenga nel rispetto dei principi del Gdpr: i dati personali devono essere usati solo qualora sia indispensabile, mentre in tutti casi in cui è possibile, vanno utilizzati i dati anonimizzati e aggregati in base a quanto prescritto dalle linee guida, perché enormi moli di dati possono anche consentire di costruire profili degli individui, che, se identificati o identificabili, rischiano di creare discriminazioni”.
L’uso dei Big Data aiuta la ricerca
Rivelare una situazione di salute non può essere una scelta compiuta da altri per noi o dipendere da un errore o una sottovalutazione: “Al massimo si può trattare di una consapevole decisione dell’interessato, perché anche un disturbo banale può causare discriminazioni ed esclusione – precisa Gallus -. La notizia relativa a uno stato di salute può orientare un datore di lavoro a non assumere una persona, per non parlare di ipotesi più gravi relative a patologie come la malattia da Hiv o problemi come la tossicodipendenza: in casi come questi il Garante ha sanzionato l’illecita comunicazione, sulla base del principio generale che solo l’interessato è legittimato a stabilirne la diffusione”.
Con lo scoppio della pandemia si è creata una notevole pressione sul settore sanitario, in primis perché le aziende sanitarie sono state sottoposte a un enorme stress, ma ad esso, puntualizza il legale, si è affiancata anche una forte spinta per l’adozione massiva della telematica: “Si va dai consulti a distanza alla ricetta dematerializzata, ai referti online e all’uso sempre più massivo del Fascicolo sanitario elettronico. Le soluzioni informatiche, se correttamente configurate, possono consentire un miglioramento notevole dei servizi erogati al cittadino: pensiamo a quanto la ricetta dematerializzata abbia semplificato la vita ed eliminato passaggi cartacei, così come il ritiro dei referti tramite il Web”.
All’incrocio tra i temi della responsabilità medica, dell’etica e dell’uso dei Big data, c’è l’intelligenza artificiale. “Spesso è un’etichetta usata per incasellare tecniche avanzate di machine learning ma non un’intelligenza artificiale vera e propria – dice Gallus -. In ogni caso, di certo, in ambito sanitario ci sono campi di applicazione di particolare interesse, ma si pongono problemi giuridici ed etici. Una domanda da porsi è ad esempio quale sia l’autonomia del sanitario a fronte di una diagnosi effettuata dall’intelligenza artificiale. Sarebbe inaccettabile una black box che decide diagnosi e trattamento in assenza di possibilità di verificare almeno a grandi linee quale sia stato il processo che ad essi ha condotto. La grande sfida, già ora, ma lo sarà ancora di più nel futuro, è quella di riuscire a godere dei benefici che certamente la tecnologia può portare, limitando al massimo i rischi”.
Sulle applicazioni per il tracciamento dei contagi, come l’italiana Immuni, si è scatenato un notevole dibattito in particolare in relazione alla tutela della privacy. “Il confronto è partito da una posizione a mio parere profondamente sbagliata, cioè che la privacy è una fisima, non ce ne importa nulla, dobbiamo combattere la pandemia senza preoccuparci di travolgerla – dice Gallus -. Per fortuna questa idea è stata presto accantonata e in Italia abbiamo avuto l’adozione di una norma speciale che ha regolato l’app di contact tracing e di un provvedimento ministeriale dedicato, che ha previsto la costruzione dell’app in maniera tale da avere forse non perfette ma sicuramente adeguate garanzie di sicurezza e di protezione dei dati personali. Qualunque strumento del genere richiede la collaborazione e il coinvolgimento di Apple e Google, i duopolisti dei sistemi operativi degli smartphone, ma c’è stato un bilanciamento ragionevole fra le necessità del tracciamento e il trattamento dei dati personali”.
Dell’app Immuni ormai si parla pochissimo: è evidente che non ha dato i risultati sperati. Perché? Risponde Gallus: “Purtroppo in Italia non c’è stata un’applicazione significativa per l’assenza di interazione dell’app con i protocolli di tracciamento dei contatti. Ci sono stati casi in cui le aziende sanitarie non tenevano conto delle segnalazioni e non le processavano: l’app non si è inserita nel processo di tracciamento. Secondo alcuni le garanzie erano talmente forti che l’app si è rivelata inutile. Non sono in grado di valutarlo, ma dal punto di vista della gestione dei dati personali è stato fatto un ottimo lavoro”.
Privacy e protezione della salute possono essere gestite insieme
Tra le ragioni dell’insuccesso ci potrebbe essere anche il nodo della privacy, ma in un senso molto differente rispetto alla sua violazione: “Il vero problema è stato, specialmente da parte di una certa comunicazione e di alcuni decisori, l’aver comunicato una falsa dicotomia tra privacy e protezione della salute, che in questo caso non c’è mai stata perché si sono molto presto creati dei meccanismi tecnici e protocolli in grado di svolgere la funzione di allerta senza raccogliere dati per loro natura sempre troppo sensibili”, sostiene Ciro Cattuto, professore associato al Dipartimento di Informatica dell’Università degli Studi di Torino e ricercatore principale e coordinatore dell’Area della Ricerca alla Fondazione Istituto per l’Interscambio Scientifico (Isi). È stato tra i membri della task force per l’utilizzo dei dati contro l’emergenza Covid-19 istituita dal governo Conte II. “Dove sono state raccolte nel dettaglio le traiettorie dei cittadini e sono state memorizzate in modo sistematico, quindi non in Europa e in Italia dove ci sono il Gdpr e il Garante, purtroppo nel giro di pochi mesi i dati sono stati passati alla polizia per scopi che nulla avevano a che fare con il contact tracing. Sono dati che, se materializzati, sono automaticamente pericolosi: una consapevolezza che ha informato l’intero progetto dell’app italiana”.
Un ruolo, secondo il ricercatore, l’ha giocato anche la terminologia: “Si è parlato di tracciamento, che dà l’idea di essere seguiti, invece qui si tratta di allertare rispetto al fatto di essere entrati in contatto con qualcuno positivo, operazione che si basa ovviamente sul tracciare gli incontri ma non richiede che le tracce siano materializzate in un singolo posto”.
App Immuni: si tratta di allerta, non di tracciamento
Infine, secondo Cattuto, c’è chi ha peccato di “tecnosoluzionismo”, cioè di ritenere che l’app di per sé potesse sconfiggere il virus. “Era impensabile che l’app potesse risolvere da sola il problema: va intesa come complemento ad altre misure che includono il tracciamento manuale, call center per gli utenti che ricevono la notifica, possibilità per l’utente di condividere la notizia quando riceve un test positivo, follow-up rapido con le informazioni utili, gestione della quarantena. L’app è un mattoncino di una filiera che per la gran parte non è tecnologica e deve funzionare bene; questo è venuto meno e si è preferito puntare il dito contro un’app che è stata scaricata da 10 milioni di utenti in tre mesi, operazione in cui non riescono nemmeno le Big Tech”.
Quella che all’inizio era un’intuizione sta assumendo adesso contorni più realistici: dove è stata usata e ben integrata con la filiera sanitaria, l’app funziona e consente di salvare molte vite. È il caso della Gran Bretagna e della Svizzera: “Le prime valutazioni dell’impatto dello strumento evidenziano che non esiste una soglia magica oltre la quale l’app funziona, bensì il beneficio è graduale e più persone la usano e meglio è – spiega Cattuto, tra gli autori dello studio pubblicato su Nature -. Inoltre sono sufficienti anche livelli bassi di adozione per ottenere benefici misurabili, a patto che si usino anche altri interventi come mascherine, distanziamento, risposta veloce ai test positivi”.
Ma il progetto dell’app italiana pare ormai abbandonato. “È un peccato, anche perché il lavoro è andato avanti: a gennaio è stato attivato un call center nazionale ed è possibile sbloccare i dati raccolti con un codice presente nei risultati positivi del test – commenta lo studioso -. Sono ancora convinto che l’app, se gliene daremo l’opportunità, potrà giocare un ruolo, tenendo conto che le app sono efficaci nel contenere focolai locali piuttosto che una trasmissione diffusa nella comunità. Sono speranzoso che ci sia la volontà di comunicare con confidenza che l’app può aiutare: il fatto di metterla nelle condizioni di poter dare il suo beneficio non dipende dall’app”.
L’introduzione in commercio dei farmaci biosimilari ha rappresentato un’opportunità importante per il Servizio Sanitario Nazionale (SSN), consentendo da una parte una riduzione della spesa farmaceutica in alcune aree terapeutiche, con l’obiettivo di migliorare l’accesso ai pazienti e dedicare risorse ad altre terapie innovative più costose, dall’altra l’introduzione di alcuni temi che sono diventati sempre più di stringente attualità, come la sostenibilità economica del SSN, l’appropriatezza terapeutica e la responsabilità prescrittiva.
Il mercato dei biologici e dei biosimilari è stato spesso al centro di contenziosi giuridici e, nei diversi pronunciamenti occorsi nel tempo, questi temi hanno subìto un’evoluzione con applicazioni non sempre omogenee nelle diverse Regioni.
Partendo da queste considerazioni, abbiamo voluto affrontare il tema del valore dei biosimilari per il SSN chiedendoci che cosa ne pensano i clinici e i farmacisti ospedalieri. A rispondere per noi sono il professor Carlomaurizio Montecucco, Direttore Struttura Complessa di Reumatologia, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo Pavia, e il dottor Marcello Pani, Direttore della Farmacia Ospedaliera del Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS, Roma e Segretario Nazionale della Società Italiana di Farmacia Ospedaliera e dei Servizi Farmaceutici Territoriali (SIFO).
Professor Montecucco, secondo lei, data la centralità del medico nella prescrizione del farmaco e la libertà prescrittiva, necessaria per valutare in scienza e coscienza la migliore terapia per il singolo paziente, quanto è importante il ruolo del clinico per garantire la sostenibilità e l’ottimizzazione delle risorse? Il clinico può essere un attore protagonista anche in questo senso?
Il medico prescrittore è certamente un attore protagonista nel garantire la migliore terapia per il singolo paziente, tenendo parimente in considerazione la sostenibilità del sistema e l’ottimizzazione delle risorse nell’ambito del SSN. Di fronte a molecole biosimilari, e quindi di comprovata analoga efficacia e tollerabilità, mi sento professionalmente ed eticamente tenuto alla scelta economicamente meno onerosa per il SSN. Questo ovviamente vale per l’inizio del trattamento. Non è altrettanto scontato qualora la paziente o il paziente siano già in trattamento efficace e ben tollerato con un determinato farmaco biologico: in tal caso possono infatti subentrare considerazioni cliniche legate da un lato a possibili manifestazioni indesiderate successive al cambio di prodotto e dall’altro alla continuità terapeutica che è spesso rilevante in termini di aderenza al trattamento e di effetto placebo/nocebo. Questo vale soprattutto per pazienti in trattamento da anni con un farmaco che ha loro drammaticamente cambiato, in meglio, la qualità della vita.
In base alla sua esperienza, l’avvento dei farmaci biosimilari sta consentendo di ampliare ad un maggior numero di pazienti l’accesso alla terapia, e in particolare alla terapia con farmaci biologici? Come si potrebbe ulteriormente migliorare l’accesso ai pazienti?
Personalmente non ritengo che l’accesso ai farmaci biologici ed il loro impiego più o meno precoce debbano essere limitati su mera base economica. Svolgo la mia attività in Lombardia e, in oltre vent’anni di impiego di farmaci biologici, non ho mai subito restrizioni all’uso di un farmaco biologico correttamente indicato. So invece da Colleghi che operano in altre regioni che esistono purtroppo esperienze meno positive e pertanto un comportamento più omogeneo tra le diverse realtà sarebbe molto auspicabile. Tuttavia non credo che un risparmio ottenuto in campo reumatologico debba o possa essere considerato come automaticamente “spendibile” a favore di pazienti reumatologici. In altri termini: il risparmio va sempre perseguito ma non è assolutamente detto che esso generi un ritorno nello stesso ambito terapeutico rispetto ad altre voci di spesa totalmente diverse ma ritenute prioritarie per l’Azienda Sanitaria o la Regione.
A seguito della pandemia di Covid-19, le considerazioni in merito alla sostenibilità del sistema e all’appropriatezza prescrittiva sono ancora più rilevanti. A suo parere, quali cambiamenti saranno necessari e quali prospettive possono aprirsi?
L’esperienza maturata durante la pandemia ha modificato e probabilmente modificherà permanentemente diversi aspetti dell’attività clinica ospedaliera e soprattutto territoriale, con un ripensamento del SSN anche in termini di sostenibilità. Per quanto riguarda i farmaci biologici, i dati sul loro impiego in tempo di pandemia sono risultati incoraggianti e tali da consentirne la prosecuzione, così come l’inizio di nuovi trattamenti, senza incorrere in maggiori rischi di infezione o di malattia particolarmente severa. La sospensione del trattamento è quindi consigliata solo temporaneamente in caso di infezione, fino a risoluzione del quadro. Questo aspetto è rilevante anche sotto il profilo economico perché la sospensione ingiustificata di un trattamento efficace, per timore del contagio, può portare a costi indiretti aggiuntivi legati al peggioramento irreversibile della malattia reumatologica. L’impiego attento e oculato delle risorse a disposizione rimane, in ogni caso, un aspetto decisivo e in questo ambito la disponibilità di farmaci biosimilari, a costo sempre più accessibile, gioca un ruolo certamente non secondario.
Sugli stessi temi ci siamo confrontati con un altro attore del sistema, raccogliendo il punto di vista di chi si occupa della farmacia ospedaliera.
Dottor Pani, secondo lei quanto è importante il ruolo del farmacista ospedaliero per garantire la sostenibilità e l’ottimizzazione delle risorse, in particolare nell’ambito delle terapie biologiche e biosimilari? Vede un ruolo anche nell’ottica di migliorare l’appropriatezza terapeutica?
Il farmacista ospedaliero e dei servizi territoriali può svolgere un ruolo molto importante, come anello di congiunzione tra le necessità dei clinici e dei pazienti, da una parte, e quelle della Direzione delle ASL, dell’ospedale e della Regione, dall’altra. Necessità che possono essere così riassunte: garantire un servizio sanitario regionale sostenibile e universale e, allo stesso tempo, cercare di fornire ai pazienti e ai clinici le migliori terapie disponibili per trattare le varie patologie. Questo anello di congiunzione è possibile grazie alla professionalità intrinseca del farmacista, che unisce le competenze di tipo sanitario agli skill necessari alla garanzia dell’appropriatezza e della sostenibilità del sistema per utilizzare al meglio le risorse a disposizione.
In relazione all’appropriatezza terapeutica, un aspetto che vede tutti concordi, a partire dall’industria farmaceutica fino al clinico, al farmacista e al paziente, è la necessità di migliorare l’aderenza del paziente alle terapie. In tal modo si contribuisce anche alla sostenibilità del sistema, ottimizzando le risorse allocate per un determinato farmaco e che, diversamente, verrebbero in parte sprecate o vanificate da un utilizzo non corretto del farmaco. Questo risulta particolarmente valido per le patologie croniche, che coinvolgono moltissimi pazienti e per un lungo periodo.
In base alla sua esperienza, l’avvento dei farmaci biosimilari sta consentendo di ampliare ad un maggior numero di pazienti l’accesso alla terapia, e in particolare alla terapia con farmaci biologici?
Senz’altro l’immissione in commercio dei farmaci biosimilari ha permesso in questi anni di recuperare risorse nell’utilizzo dei trattamenti farmacologici da dedicare ai farmaci innovativi, che sono via via diventati disponibili, sia nelle patologie per le quali vengono impiegati i biosimilari, sia in altre patologie. Credo che abbiano rappresentato in questi anni uno strumento fondamentale per contribuire a garantire la sostenibilità del sistema. Poiché le terapie innovative che stanno entrando in commercio, e che saranno sempre più disponibili nei prossimi anni, come le terapie avanzate, geniche e cellulari, presentano costi davvero molto alti, temo che i risparmi generati dall’uso appropriato dei biosimilari potranno non essere più sufficienti a sostenere l’innovazione. È pur vero che le nuove terapie avanzate sono molto promettenti e sono state progettate per trattare la causa della patologia. I dati degli studi registrativi di queste nuove terapie ci pongono davanti l’opportunità di una risoluzione definitiva della patologia, con un impatto molto forte sull’aspettativa di salute e di vita del paziente, della famiglia e della società nel suo complesso. Se questa verrà confermata dai dati della real word analysis, allora rimane fondamentale che i biosimilari vengano utilizzati al massimo delle possibilità per recuperare tutte le risorse possibili senza inficiare efficacia e sicurezza delle cure al paziente, ma è necessario anche considerare un approccio più di sistema e valorizzare le risorse da altri silos che traggono vantaggi dalle terapie avanzate perché, ad esempio, riducono i costi legati all’invalidità del paziente, al carico della famiglia, alle giornate perse di lavoro ecc.
A seguito della pandemia di Covid-19, le considerazioni in merito alla sostenibilità del sistema e all’appropriatezza prescrittiva sono ancora più rilevanti. A suo parere, quali cambiamenti saranno necessari e quali prospettive possono aprirsi?
Come farmacisti ospedalieri e dei servizi territoriali e in particolare come SIFO, stiamo avviando un progetto importante a livello nazionale che riguarderà l’home delivery e l’aderenza terapeutica: per alcune patologie croniche sarà implementato un modello organizzativo per la consegna al domicilio del paziente delle terapie, sotto stretto controllo e tracciatura da parte della struttura che ha in carico il paziente, con il coinvolgimento sia del clinico sia del farmacista; questo modello sarà inoltre accompagnato da uno strumento che consentirà alla struttura di registrare e rilevare l’aderenza terapeutica. Il nostro obiettivo è di predisporre uno strumento moderno, ma semplice, che sarà in grado di apportare benefici alla salute del paziente e al sistema, contribuendo a utilizzare le risorse nella maniera migliore possibile.
Le nuove linee guida AIFA per la stesura del dossier di prezzo e rimborso dei farmaci sono entrate in vigore a marzo 2021, dopo un lungo iter di elaborazione e una fase di consultazione pubblica molto partecipata e discussa. In questi mesi sono state avanzate molte osservazioni sulla portata delle nuove linee guida e sugli effettivi cambiamenti che innescheranno. Sarà l’inizio di una nuova governance farmaceutica o saranno necessari ulteriori interventi? Ne parliamo con Claudio Jommi, Professore presso la Divisione Government, Health and Not for Profit di SDA Bocconi School of Management, Direttore del Master MIHMEP e Responsabile Scientifico dell’Osservatorio Farmaci del Cergas Bocconi.
Quali sono le maggiori novità introdotte dalle nuove linee guida AIFA per la stesura del dossier di prezzo e rimborso dei farmaci?
Avere definito linee guida per la compilazione del dossier ed avere aperto una consultazione pubblica, con pubblicazione successiva dei pareri espressi, sono già di per sé un importante cambiamento. Sotto il profilo delle politiche “sottese” alla negoziazione non ci sono grandissime novità: l’approccio multi-criterio viene mantenuto, il valore terapeutico aggiunto rappresenta il principale criterio guida per l’ottenimento di un eventuale premio di prezzo, la stima della popolazione target e l’impatto sulla spesa per farmaci a tre anni rimangono centrali per la valutazione di “sostenibilità”, in una chiara prospettiva ancorata a logiche silos. Viene però fatta esplicita richiesta di analisi di impatto sul budget nella prospettiva del SSN e, per tutti i nuovi farmaci e le nuove indicazioni di farmaci esistenti, di analisi di costo-efficacia.
Sono richieste analisi di budget impact nella prospettiva del SSN e analisi di costo-efficacia
La valutazione del bisogno terapeutico e del valore terapeutico aggiunto, utilizzata per l’ottenimento dell’innovatività, viene incorporata nel dossier di P&R. Vengono fornite indicazioni sulla scelta dei comparatori e si fa esplicita richiesta di fornire una stima del costo-terapia per paziente per il farmaco oggetto di negoziazione ed i comparatori e non più del solo costo unitario per DDD / mg / unità posologica. La stima del costo terapia viene effettuata ovviamente ai prezzi di listino. Altro aspetto, previsto dal DM 2 agosto 2019, è la richiesta di informazioni sui fatturati generati da programmi di early access (648) e su incentivi pubblici allo sviluppo del farmaco ottenuti a livello nazionale ed europeo.
Secondo lei, quali sono gli aspetti positivi per il sistema e quali invece costituiscono ancora una criticità? Ad esempio, nel corso delle consultazioni sono emerse diverse critiche in merito alle richieste relative ai farmaci innovativi, sulla gestione della lista 648 e sugli obblighi di trasparenza.
L’aspetto positivo è certamente quello di avere specificato la struttura attesa del dossier e di avere richiesto la produzione di evidenze di valutazione economica e di impatto sulla spesa. Per quanto poi si espliciti, giustamente, che il valore terapeutico aggiunto e/o il miglior profilo di rischio rappresentino il principale driver della negoziazione, viene fatta richiesta di fornire ulteriori elementi di interesse in termini di vantaggio economico per il SSN (es. “efficientamento” organizzativo, semplificazione del percorso assistenziale, riduzione di altre voci di spesa SSN), allargando quindi l’ambito dei domini di interesse, anche se non sembra che questi domini possano giustificare una richiesta di premio di prezzo rispetto ai comparatori.
I criteri di scelta dei comparatori non sono ancora del tutto chiari
Esistono però alcuni aspetti critici. In generale non è chiaro come queste informazioni verranno utilizzate nella negoziazione di prezzi e rimborso. Non ci sono indicazioni esplicite né su eventuali range di valori soglia alla costo-efficacia, né sulle condizioni per consentire alle imprese di richiedere un premio di prezzo (in Francia questo avviene in casi di valore terapeutico da moderato a molto importante). In altri termini si vuole mantenere ancora un’alta discrezionalità nell’applicazione di logiche miste di pricing basato sul valore e sulla coerenza con le risorse disponibili. I criteri di scelta dei comparatori, per quanto richiamati in diversi punti del dossier, non sono ancora del tutto chiari e, comunque non omogenei tra Dossier ed Appendice per la parte riferita alle valutazioni economiche. Si ricorda che in Germania il comparatore viene di fatto scelto dal soggetto pubblico (la Commissione Federale G-BA), dopo comunque una consultazione con le imprese. In Inghilterra la scelta del/i comparatore/i è oggetto della fase di scoping dell’analisi di costo-efficacia. L’inserimento dei criteri utilizzati per l’innovatività è un passaggio molto importante, ma è necessario ribadire che tali criteri sono stati individuati per identificare i farmaci innovativi (o a innovatività condizionata) per i quali fosse molto importante avere regole di accesso “facilitate” e non per negoziare un prezzo. La richiesta di informazioni su incentivi pubblici per lo sviluppo del farmaco, per quanto abbia una ratio comprensibile (tali incentivi vanno di fatto a ridurre il costo effettivo di sviluppo del farmaco), riportano ad approccio supply-driven più che value-based nella negoziazione dei prezzi. Sul tema della trasparenza, il dossier richiede informazioni sulla presenza di accordi con altri pagatori internazionali, ma non, ovviamente, informazioni sul contenuto di tali accordi, nel caso gli stessi presentino clausola di confidenzialità / riservatezza.
Queste linee guida vanno nella direzione della tanto auspicata nuova governance del farmaco, a favore di una maggiore sostenibilità del sistema e di un accesso più veloce alle nuove terapie? Quali potrebbero essere le misure ulteriori da prendere per un vero cambio di paradigma?
Queste linee guida forniscono un utile strumento di supporto alla compilazione del dossier e danno alcuni elementi di riferimento, come il limite massimo di 180 giorni, per la negoziazione dei prezzi. Credo però che non diano una chiara idea della politica di prezzo e rimborso verso cui ci si vuole indirizzare, cosa che non fa neanche il Decreto 2 agosto 2019, che richiama infatti, più che la “politica”, la negoziazione dei prezzi (le “modalità con cui l’Aifa determina, mediante negoziazione, i prezzi”).
La politica di P&R (e più in generale dell’accesso dei pazienti al farmaco), dovrebbe fornire delle risposte chiare ai seguenti quesiti: come si realizza un approccio value-based? Come viene integrato tale approccio con uno basato sulla valutazione di impatto sulla spesa? Quali sono gli elementi che, in presenza di tetti sulla spesa farmaceutica, consentono di valorizzare un farmaco che produce una potenziale riduzione dei costi per altre prestazioni sanitarie e non?
Approccio value-based e valutazione di impatto sulla spesa sono i temi da affrontare nella politica di P&R
Se il tema è poi quello della “governance”, e non della politica del farmaco, mancano indicazioni sui rapporti tra AIFA (ed i suoi Uffici di riferimento), portatori di interesse, tra cui clinici e relative società scientifiche e pazienti e relativi soggetti di rappresentanza, e mondo della ricerca, anche in ambito economico-sanitario. Come la consultazione pubblica è stato un momento importante, su diversi aspetti sarà utile un confronto rispetto sia a delle potenziali scelte di policy (eventuale range di valori-soglia al rapporto incrementale di costo-efficacia) sia alla valutazione delle evidenze prodotte dalle imprese.
La pandemia da Covid-19 ha cambiato e continuerà a cambiare il modo con cui si assistono i pazienti. Da più parti si inizia a ripensare a un nuovo ruolo dell’ospedale quale luogo di gestione delle acuzie, mentre la gestione delle cronicità dovrà passare gradualmente verso il territorio o comunque coinvolgere la medicina generale in modo più attivo rispetto a quanto fatto fino ad oggi.
In tutto questo, le farmacie territoriali possono svolgere quel ruolo determinante di farmacia dei servizi che hanno iniziato a seguire da questa pandemia. E possono essere il trait d’union tra le esigenze del medico ospedaliero, quelle del medico e quelle del paziente.
Come si possono quindi gestire in modo più efficiente le cronicità?
Laddove la gestione del paziente è in mano al medico specializzato in ospedale e i farmaci sono sotto monitoraggio AIFA, come si può coinvolgere i medici e le farmacie territoriali per assicurare una continuità assistenziale al paziente che non può recarsi fisicamente in ospedale?
Come si può rafforzare il ruolo della medicina generale affinché supporti, in modo competente e preparato, la medicina ospedaliera?
E le farmacie di comunità che peso possono avere nella gestione delle cronicità, a cominciare dal dispensare i farmaci a domicilio e rafforzare la distribuzione per conto?
Ne parliamo con:
Domenico Crisarà
Alfredo Procaccini
Federico BertuzziModera:
Angelica GiambellucaL’antibiotico-resistenza (in inglese AntiMicrobial Resistance, AMR) è un’altra pandemia di cui si parla molto, ma si percepisce poco. Larry Kerr, della Transatlantic Task Force on Antimicrobial Resistance, ha paragonato l’AMR a tanti piccoli incendi sparsi per l’Europa che rimangono invisibili rispetto alla catastrofe Covid-19, ma i primi non sono meno pericolosi della seconda.
In Italia ogni anno muoiono circa 10.000 persone a causa di questo problema. In Europa 33 mila persone. Per questo siamo osservati speciali nel Vecchio Continente e l’altra pandemia, quella fin troppo percepita, da Covid-19 ha peggiorato la situazione sotto certi aspetti perché, soprattutto nelle prime fasi, si sono somministrati molti antibiotici credendo di avere di fronte non solo un’infezione virale, ma anche una seconda infezione batterica. Gli ultimi dati di AIFA sono eloquenti: l’azitromicina, usata come farmaco anti Covid, continua a registrare aumenti notevoli sia a livello territoriale sia ospedaliero.
L’antibiotico-resistenza in Italia potrebbe costare da qui al 2050 circa 11 miliardi di euro. Senza contare l’impatto sulle ospedalizzazioni e sulla gestione delle malattie croniche, perché la resistenza agli antibiotici può mettere a serio rischio soggetti fragili, anziani e persone con comorbidità, immunodepressi e anche chi ha contratto il virus Sars-Cov2.
AIFA, recentemente, ha organizzato un webinar proprio su questo argomento, intervistando Mike Sharland, esperto OMS per l’antibiotico-resistenza. Ciò che è emerso è una situazione complessa che non riguarda solo il nostro paese, ma tutto il mondo. Nicola Magrini, direttore AIFA e moderatore del webinar, ha esordito infatti parafrasando Oscar Wilde: “Per quanto riguarda l’AMR, la verità pura e semplice è una chimera, perché la verità non è mai pura e raramente è semplice”, concetto ancora più vero per questo problema di salute mondiale i cui confini non si riescono bene a delineare, i nuovi antibiotici non sembrano andare incontro ai reali bisogni sanitari e i governi paiono latitare in quanto a monitoraggi seri ed efficaci.
Come suggerisce il nome, si tratta della resistenza da parte dei batteri agli antibiotici che dovrebbero distruggerli o perlomeno bloccarli.
Il problema ha cause diverse. Una di queste è sicuramente l’utilizzo non appropriato (o potremmo chiamarlo abuso) di questi farmaci anche quando non è opportuno prenderli.
Tra le altre cause vi sono:
L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha istituito il programma di sorveglianza globale, GLASS (Global Antimicrobical Surveillance System), per monitorare e risolvere a livello globale l’antibiotico-resistenza. L’Unione Europea, dal canto suo, nel 2017 ha messo a punto il nuovo Piano d’azione per contrastare l’antibiotico-resistenza, basato su un approccio “One Health” che considera in modo integrato la salute dell’uomo, degli animali e dell’ambiente.
La gravità e diffusione di questo fenomeno hanno fatto attivare diversi sistemi di sorveglianza, basati sulla raccolta dei dati di laboratorio a livello locale o nazionale. Nel 2000 è stata creata una rete di sorveglianza europea che nel 2010 è diventata EARS-Net (European Antimicrobial Resisitance Surveillance Network), un network di reti nazionali che raccoglie i dati di antibiotico-resistenza di 30 Paesi europei.
In Italia a monitorare l’antibiotico-resistenza è l’Istituto Superiore di Sanità (ISS) che coordina un network nazionale di laboratori ospedalieri di microbiologia che hanno come obbiettivo quello di descrivere frequenza e trend di antibiotico-resistenza in un selezionato gruppo di batteri isolati da certe infezioni particolarmente rilevanti (batteri nel sangue o meningiti).
La gravità e la diffusione dell’AMR hanno fatto attivare diversi sistemi di sorveglianza
Le indicazioni dell’OMS sono state recepite in Italia nel Piano nazionale di contrasto all’antimicrobico-resistenza (PNCAR) 2017-2020, con obiettivi di sorveglianza, prevenzione, comunicazione, formazione e ricerca volti a contrastare il preoccupante fenomeno. Nel nostro paese, secondo i dati raccolti dall’Istituto Superiore di Sanità, la resistenza agli antibiotici è tra le più alte in Europa.
L’ISS pubblica regolarmente i nuovi dati della sorveglianza nazionale dell’antibiotico-resistenza AR-ISS e quelli della sorveglianza nazionale dedicata alle batteriemie causate da enterobatteri produttori di carbapenemasi (CPE), come le Enterobacteriaceae, famiglie di batteri che producono l’enzima carbapenemasi e per questo non sono più sensibili a una classe di antibiotici di ultima linea, i carbapenemi. Questo significa che l’unica opzione terapeutica utile è rappresentata da altri antibiotici che sono spesso tossici e non sempre efficaci.
Dai due Rapporti emerge che nel 2019 in Italia le percentuali di resistenza alle principali classi di antibiotici per gli 8 patogeni sotto sorveglianza (Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter species) si mantengono elevate e talvolta in aumento rispetto agli anni precedenti. Inoltre, gli oltre 2.400 casi diagnosticati e segnalati nel 2019 evidenziano la larga diffusione in Italia delle CPE, soprattutto in pazienti ospedalizzati.
Secondo l’ultimo Rapporto AIFA, in Italia il consumo degli antibiotici nel 2019 è superiore alla media europea e l’impiego inappropriato di questi farmaci supera il 25% in tutte le condizioni cliniche studiate (influenza, raffreddore comune, laringotracheite, faringite e tonsillite, cistite non complicata), a eccezione della bronchite acuta. Tutti i tassi d’inappropriatezza d’uso degli antibiotici sono comunque in calo.
Le attitudini prescrittive dei medici e le differenze socio-demografiche e culturali dei diversi contesti geografici incidono in maniera significativa sui consumi e l’utilizzo più frequente di antibiotici nei mesi invernali è correlato con i picchi di sindromi influenzali osservati nei diversi anni: già questo da solo è indice di inappropriatezza perché le infezioni virali non si curano con gli antibiotici.
Fondamentale è misurare l’inappropriatezza e adottare misure per contrastarla
Sempre secondo il rapporto di AIFA, i dati confermano l’esistenza di altri fattori che causano un uso non sempre appropriato di questi farmaci. Gli antibiotici sono i medicinali più prescritti nella popolazione pediatrica. Un utilizzo così frequente è in parte dovuto all’elevata incidenza delle malattie infettive in questa fascia d’età, ma in parte si deve anche alla difficoltà a effettuare una diagnosi microbiologica dell’infezione e alle pressioni da parte dei genitori, che inducono spesso il pediatra a una scarsa aderenza alle linee guida esistenti.
Circa il 90% delle prescrizioni a carico del SSN proviene dai Medici di Medicina Generale e dai Pediatri di Libera Scelta. È quindi la Medicina Generale l’ambito su cui è importante agire per migliorarne l’appropriatezza prescrittiva. I consumi ospedalieri, pur rappresentando una parte minoritaria, meritano di essere attentamente monitorati, in considerazione del loro impatto sulle resistenze batteriche.
In termini di spesa, il consumo di antibiotici corrisponde all’1,5% dei consumi totali a carico del SSN.
Nel periodo 2016-2019 è stata registrata una riduzione dei consumi in assistenza convenzionata del 5,8%, valore che si discosta ancora dall’obiettivo del 10% auspicato del Piano Nazionale di Contrasto dell’Antimicrobico-resistenza.
Il webinar organizzato da AIFA ha un titolo che chiarisce subito la portata della situazione “Pensare l’impensabile”. Provare cioè a capire come poter contrastare efficacemente quella che non si può neanche definire una vera patologia, ma una resistenza ai farmaci. Secondo Mike Sharland, relatore del webinar e membro dell’EML Antibiotic Working Group Chair in seno all’Organizzazione Mondiale della Sanità, nonché professore della St. George’s University di Londra, gli obbiettivi imposti dall’OMS nel tredicesimo programma generale (2019 – 2023), prevedono di usare gli antibiotici della lista Access almeno nel 60% dei casi. Secondo l’esperto, questi antibiotici devono essere diffusi anche nei paesi a basso reddito e possono aiutare a contrastare l’antibiotico-resistenza perché sono quelli al momento più efficaci in questo senso.
Ma cosa sono esattamente gli antibiotici Access?
L’OMS, proprio per provare a dare un perimetro all’antibiotico-resistenza, ha ideato, tramite il progetto AWaRe, una categorizzazione degli antibiotici più usati al mondo che illustra le opzioni antibiotiche per ciascuna sindrome, bilanciando i benefici, i danni e il potenziale di resistenza.
Il progetto AWaRe dell’OMS intende incentivare l’utilizzo dell’opzione antibiotica più appropriata
Nel 2017, l’OMS ha esaminato 21 sindromi infettive comuni e ha selezionato le opzioni antibiotiche di prima e seconda scelta più appropriate per ciascuna delle sindromi.
AWaRe suddivide gli antibiotici esistenti in tre gruppi (Access, Watch, Reserve), specificando quali utilizzare per le infezioni più comuni e ricorrenti, quali dovrebbero essere sempre disponibili in un sistema sanitario e quali dovrebbero essere utilizzati solo come ultima risorsa.
L’OMS ha inoltre lanciato la campagna Adopt AwaRe per stimolare l’uso di questo strumento da parte dei diversi governi.
Gli antibiotici presenti nel gruppo Access sono antibiotici a stretto spettro e quindi più sicuri ed efficaci, mentre le liste Watch e Reserve prevedono antimicrobici ad ampio spettro, che producono più facilmente resistenza. Inoltre, i farmaci Access sono anche meno costosi, perché esistono in formulazioni generiche.
Secondo Sharland, nel 60% delle 10 infezioni più comuni i sintomi si possono trattare senza l’uso di antibiotici, soprattutto se si tratta di infezioni lievi. Non solo, ma almeno metà delle persone che necessitano cure primarie in ospedale ricevono antibiotici, quando invece il target suggerito dall’OMS è del 30%.
Per l’esperto inglese i governi dovrebbero fare di più per monitorare la situazione e adottare studi più incisivi, e implementare siti o centri “sentinella” che monitorino con maggiore efficacia l’uso degli antibiotici. Il problema, infatti, non è la mancanza di linee guida, quelle ci sono. Ma di misurare in modo efficace l’inappropriatezza e adottare misure per contrastarla.
Nei paesi a basso reddito occorre lavorare per diffondere gli antibiotici in lista Access, ricorda Sharland, perché in queste nazioni, dal 2000 al 2015, si è assistito a un aumento dell’uso degli antibiotici Watch.
Uno dei modi per contrastare l’antibiotico-resistenza è impiegare antibiotici innovativi. Ma su questo fronte lo stesso Sharland non si è mostrato troppo ottimista.
A livello di pipeline, EMA negli ultimi 5 anni ha approvato 11 nuovi antibiotici, altri 25 sono nelle fasi I/II/III e sono diretti contro i patogeni prioritari indicati dall’OMS. Metà di questi sono inibitori delle beta-lattamasi (enzimi prodotti da alcuni batteri e responsabili della loro resistenza agli antibiotici β-lattamici come le penicilline, le cefalosporine, i carbapenemi e i monobattami), pochi sono a uso orale (sono soprattutto iniettabili) e pochi sono focalizzati sulle beta-lattamasi a spettro esteso (Esbl). E non sono molti quelli davvero innovativi contro i batteri Gram-negativi (ad esempio la Klebsiella pneumoniae e l’Escherichia coli) che rappresentano in tutto il mondo una minaccia crescente alla salute delle persone, specie quelle più fragili, perché si diffondono rapidamente e producono forme resistenti alle terapie.
La disponibilità di antibiotici innovativi non sarà immediata
I farmaci in fase preclinica sembrano essere invece più promettenti, ma non arriveranno prima di dieci anni.
Secondo un articolo pubblicato su Nature, le principali sfide scientifiche, come la penetrazione e il rischio associato di tossicità (a causa delle dosi elevate richieste), necessitano di un forte programma di ricerca che non può essere portato avanti solo da piccole aziende, ma purtroppo in questo settore i grandi player del farma latitano.
Per Sharland, quindi, i nuovi antibiotici non vanno davvero incontro ai bisogni globali per contrastare l’antibiotico-resistenza (che comunque non è un fenomeno facile da definire e non esiste un’unica strategia che può risolvere la situazione).
Se non si interverrà in tempo, nei prossimi 30 anni l’AMR potrebbe causare 2,4 milioni di morti tra Europa, Nord America e Australia. In alcuni paesi a basso o medio reddito le infezioni causate dall’AMR sono tra il 40 e il 60%, mentre nei paesi più industrializzati questa percentuale si attesta mediamente al 17%.
Secondo una revisione sistematica pubblicata sulla rivista Clinical Microbiology and Infection, tra i pazienti Covid ospedalizzati, quelli che hanno presentato in questi mesi un’infezione batterica sono stati pochi (6,9%) a fronte però di un uso invece molto elevato di antibiotici, che in molti casi sono usati in modo empirico, vale a dire ancora prima di individuare l’infezione batterica. In via preventiva, per intenderci.
Nel corso della prima ondata si è verificato un abuso di antibiotici, perché non era chiaro se l’infezione da Covid, di tipo virale, si presentasse assieme a un’infezione batterica, eventualità che poi si è scoperto essere piuttosto rara (ma lo sappiamo adesso).
Lo sviluppo di sovra infezioni può insorgere nel caso di degenze prolungate, se viene inserito un catetere venoso o urinario, o nelle procedure di intubazione che facilitano l’ingresso di microrganismi. L’ospedale, in questo senso, può essere un incubatore di batteri resistenti.
In Italia occorre lavorare ancora molto sulla prevenzione della resistenza agli antibiotici e sull’utilizzo di tamponi e antibiogrammi per selezionare il farmaco più appropriato.
Usarne uno ad ampio spettro è più facile, evidentemente. Perché a ben vedere gli ultimi dati AIFA sull’uso dei medicinali in ambito Covid, l’azitromicina, che secondo AwaRe è nella lista Watch e quindi non dovrebbe essere usato se non per casi specifici, ha avuto un’impennata nel 2020 rispetto al 2019 e il 2021 è iniziato in crescita.
Sebbene AIFA non ne abbia mai approvato l’uso per COVID-19, l’azitromicina continua a registrare aumenti notevoli sia a livello territoriale sia ospedaliero, in particolar modo in Campania (+250%) e Lazio (+300%).
Azitromicina: confezioni acquistate dalle strutture SSN (ospedali, Asl,…) in Italia
Fonte: Monitoraggio AIFA sull’uso dei farmaci durante l’epidemia Covid-19
Azitromicina: confezioni acquistate dalle farmacie territoriali in Italia
Fonte: Monitoraggio AIFA sull’uso dei farmaci durante l’epidemia Covid-19
Dispositivi medici che curano, mentre forniscono dati in tempo reale, intrattengono, formano, e intervengono sui comportamenti e sugli stili di vita dei pazienti. Per curare un ampio spettro di patologie. Sono le terapie digitali, l’ultima frontiera della medicina. Nel mondo ce ne sono già alcune, solo in Germania ne sono state approvate 11 (prescrivibili e rimborsabili) ma da noi il cammino è appena cominciato. Serve formare medici e pazienti, ma anche gli stessi produttori di questi dispositivi: oltre all’aspetto tecnologico va posta attenzione a quello clinico e scientifico perché sono App sottoposte a studi clinici randomizzati, proprio come accade per i farmaci.
Ma non sono farmaci. Si tratta di software destinati a cambiare il paradigma dell’assistenza sanitaria e forse per questo non sono così facilmente definibili.
Ne abbiamo parlato in una Live dedicata con Mauro Grigioni, Responsabile Centro Nazionale Tecnologie Innovative in Sanità Pubblica dell’Istituto Superiore di Sanità ed Eugenio Santoro, Responsabile Laboratorio di Informatica Medica dell’IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Qui di seguito vi proponiamo una sintesi di quanto emerso.
Definire le terapie digitali non è un esercizio facile. Per rendere più comprensibile il loro meccanismo, si è spesso fatto un parallelismo con il farmaco, descrivendo il software come il “principio attivo” delle terapie digitali. Le cose però, nella realtà, sono un po’ diverse e questi paragoni (o metafore) rischiano più di confondere che di chiarire le idee.
Le terapie digitali non sono farmaci. Sono dispositivi medici che curano, come riportato nella definizione di DM delle direttive comunitarie. E rappresentano un nuovo orizzonte della medicina: dopo l’introduzione dei principi attivi di sintesi (i farmaci tradizionali), le biotecnologie e le terapie avanzate, ecco arrivare un nuovo modo di trattare le patologie, che si basa in alcuni casi su una combinazione tra software e farmaco.
Le Digital Therapeutics (che in inglese si abbreviano con DTx) si stanno mostrando utili per trattare numerose patologie, soprattutto quelle legate o causate da fattori comportamentali e psicologici, perché agiscono proprio sul comportamento dell’individuo. Dai problemi gastrointestinali al diabete, dal deficit di attenzione ADHD passando per il morbo di Alzheimer, l’insonnia, la depressione e malattie respiratorie come la BPCO: le applicazioni sono numerose.
Le terapie digitali non sono farmaci ma dispositivi medici che curano
A livello globale, il riferimento per le DTx è rappresentato al momento dalla Digital Therapeutics Alliance che riunisce i principali produttori di soluzioni terapeutiche digitali clinicamente validate del settore sanitario. La missione del gruppo è diffondere l’adozione di queste terapie da parte della sanità tradizionale e condividere tutte le informazioni utili sull’uso di questi prodotti.
Secondo la definizione della Digital Therapeutics Alliance, le DTx “forniscono interventi terapeutici basati su evidenze ai pazienti e sono guidati da software per prevenire, gestire o trattare un disturbo o una malattia. Sono usate indipendentemente o di concerto con farmaci, dispositivi o altre terapie per ottimizzare la cura del paziente e i risultati clinici.”
Sono dispositivi certificati dagli organismi notificati e devono essere sottoposti a sperimentazioni cliniche sovrapponibili a quelle che si fanno per i farmaci, ma con il nuovo regolamento i DM avranno anche un follow-up post-commercializzazione che ne accompagnerà l’uso.
Si sono sviluppate negli ultimi anni, ma secondo le analisi dell’Allied Market Research, il mercato globale delle terapie digitali potrebbe raggiungere i 13,8 miliardi di dollari entro il 2027, con una crescita annuale del 20,5%.
La normativa di riferimento, in Europa, è rappresentata principalmente dal Regolamento Europeo sui Dispositivi Medici 2017/745 (MDR) anche se il testo comunitario non cita espressamente le terapie digitali, forse perché quando è stato scritto il concetto di terapia digitale era, appunto, solo un concetto.
Alcune stime prevedono una crescita del mercato del 20% all’anno
L’Agenzia Italiana del Farmaco ha avviato un approfondimento per l’inquadramento regolatorio delle DTx in ambito farmaceutico che prevede un monitoraggio dello scenario attuale e l’interazione con i diversi attori e interlocutori istituzionali, mentre la Direzione generale dei dispositivi medici e del servizio farmaceutico del Ministero della Salute, autorità competente secondo le direttive comunitarie, avrà probabilmente un ruolo importante nel dare un impulso a queste terapie in Italia.
Ma al di là delle definizioni e dei tecnicismi, occorre rafforzare le competenze per produrre terapie digitali: “Oltre alla regolamentazione – spiega Eugenio Santoro – uno dei problemi più grossi è quello delle scarse competenze scientifiche: le DTx non sono solo strumenti digitali, sono delle vere e proprie cure. Non sono un semplice strumento di salute digitale, cui appartengono la maggior parte delle applicazioni che si possono scaricare sul telefonino e che non richiedono prove scientifiche della loro validità. Sono un sottoinsieme della medicina digitale, costituito in particolare da quegli strumenti che si basano su terapie cognitivo-comportamentali e su modifiche dello stile di vita. Il ‘principio attivo’ di questi software, giusto per fare un’analogia con i farmaci, è rappresentato dalle linee guida che riguardano le terapie cognitivo-comportamentali, che si utilizzano in psicologia e psichiatria, che corrispondono alla codifica di modifiche dello stile di vita, e si usano tutt’oggi per prevenire malattie o gestire patologie croniche”.
Le terapie digitali si basano su terapie cognitivo-comportamentali e modifiche dello stile di vita
Uno dei limiti più grossi è rappresentato dal fatto che chi produce terapie digitali ha le competenze tecnologiche per realizzarle, ma non ha le competenze scientifiche per capire che questo strumento non dev’essere soltanto realizzato, ma dev’essere anche validato scientificamente, per dimostrare un vantaggio rispetto alla terapia tradizionale.
Per Mauro Grigioni, le terapie digitali rispondono alla definizione di dispositivi medici a tutti gli effetti e non dovrebbero esserci dubbi al riguardo: “In questo settore contiamo oltre 300.000 classi che vanno dal cerotto alle grandi apparecchiature, fino a queste innovazioni. Ci sono prodotti che si occupano di diagnosi e/o di terapia. Queste terapie digitali rientrano quindi perfettamente nella definizione di dispositivo medico. Il punto è che per definire un medical device servono diversi elementi, tra cui l’uso inteso, cioè l’obiettivo, e l’analisi dei rischi. Quest’ultimo è un elemento fondamentale, sulla base del quale si decide tutto il percorso regolatorio”.
Tutte queste analisi si facevano già con le precedenti direttive e si faranno anche con l’MDR, quindi l’Italia, con gli organismi notificati autorizzati, in teoria, è pronta per la certificazione delle terapie digitali.
“Ad oggi però non esiste un documento comunitario che parli specificatamente della digital therapy come dispositivo medico – chiarisce l’esperto dell’ISS – Si parla in generale di applicazioni nella classe dei software, ma le specificità possono essere chiarite in termini di qualificazione e classificazione del rischio”.
Le DTx per entrare a pieno regime nel SSN devono essere soprattutto comprese. Occorrono piani di formazione a più livelli, che coinvolgano medici, ma anche società scientifiche. Bisogna formare anche i pazienti, coinvolgendo le associazioni che li rappresentano.
Una delle ultime terapie digitali approvata dalla Food & Drug Administration statunitense è un videogioco, si chiama Endeavor, che si è dimostrato efficace nel gestire le malattie della ADHD nei bambini. È a tutti gli effetti una terapia, ha un foglietto illustrativo, la dose è di 25 minuti al giorno, per 5 giorni alla settimana, per 4 settimane consecutive. È esattamente lo schema che è stato attuato nelle sperimentazioni cliniche randomizzate, in analogia con i farmaci.
In Europa, la Germania sta facendo scuola. Come si legge sul blog Salutedigitale, Berlino ha già approvato 11 terapie digitali, mentre altre 21 sono in corso di approvazione. La Germania è inoltre il primo paese al mondo a prescrivere app di salute digitali, denominate DiGA (Digital Health application), e a rimborsarle attraverso il sistema sanitario nazionale. Il paese ha introdotto un sistema “Fast Track” per l’introduzione nella pratica clinica, con test, sperimentazione e valutazione di queste app, ed è aperto a tutte le aziende dell’Unione europea.
| Digital Therapeutic | Produttore | Indicazione Terapeutica |
|---|---|---|
| CA Smoking Cessation | CureApp | Disassuefazione dal fumo |
| Deprexis | GAIA AG | Depressione |
| Elevida | GAIA AG | Sclerosi multipla |
| Endeavor | Akili Laboratories | ADHD bambino |
| Invirto | Sympatient | Panico, ansia |
| Kalmeda | Mynoise | Acufene |
| M-Sense | Newsenselab | Mal di testa, emicrania |
| Oleena | Voluntis | Sintomi associati a neoplasia |
| Parallel | Mahana | Sindrome intestino irritabile |
| Rehappy | Rehappy | Ictus |
| Reset | Pear Therapeutics | Dipendenza da sostanze |
| Reset-O | Pear Therapeutics | Dipendenza da oppiacei |
| Selfapy | Selfapy | Depressione |
| Sleepio | Big Health | Insonnia |
| Somnio | Mementor | Disturbi del sonno |
| Somryst | Pear Therapeutics | Insonnia cronica |
| Velibra | GAIA AG | Panico, ansia |
| Vivira | Vivira | Dolori alla schiena, ginocchio, anca |
| Zanadio | Aidhere | Obesità |
Tabella 1. Lista delle DTx a livello globale
In generale, come abbiamo accennato, le aree di applicazione delle terapie digitali sono le stesse in cui si applicano abitualmente le terapie cognitivo-comportamentali, ad esempio la salute mentale, cui afferiscono le dipendenze da fumo, oppiacei, alcol, o ancora le aree dove sono necessarie modifiche allo stile di vita, come il diabete.
“Generalmente – chiarisce Santoro – lo stesso medico, prima ancora di intervenire con un farmaco, interviene con la modifica dell’alimentazione e l’introduzione dell’esercizio fisico; solo in un secondo momento introduce il medicinale. Questa operazione può essere automatizzata attraverso le terapie digitali. Il ruolo del paziente è quindi fondamentale, perché bisogna fornire tutta una serie di strumenti che lo aiutino davvero a modificare il suo stile di vita”.
Si tratta di app, videogiochi, realtà virtuale, wearable e anche community sui social media
Gli strumenti tramite cui erogare le DTx sono molteplici: app, ma anche videogiochi, sistemi di realtà virtuale o aumentata, wearable. Community. “Quando si parla di social media – puntualizza l’esperto informatico del Mario Negri – si pensa solo all’intrattenimento o alle fake news, ma ci sono studi che dimostrano che l’appartenenza ai gruppi che diffondono messaggi motivazionali, ad esempio per smettere di fumare, è più efficace rispetto alle terapie tradizionali”.
Anche le terapie digitali, occorre specificarlo, possono avere degli effetti collaterali, come emicrania, vertigini, nausea, dipendenza dallo strumento, tutti sintomi associabili all’uso prolungato dei dispositivi elettronici di qualunque genere.
Stiamo vivendo una rivoluzione digitale nell’ambito sanitario mai sperimentata prima e le DTx ne sono un simbolo calzante. È un esempio di Connected Care dove il paziente diventa attore e gestisce i suoi dati con cognizione di causa. “Per questi motivi il paziente va formato – spiega Grigioni – perché bisogna fare in modo che ottenga il massimo dallo strumento. Il sistema delle terapie digitali (software più eventuale farmaco) è la scommessa più alta che si può vincere in questo momento di trasformazione digitale. Questo significa anche andare verso un sistema di condivisione diverso, e in questo i social hanno un ruolo enorme”.
Le terapie digitali sono un esempio di Connected Care con il paziente al centro
I pazienti forniranno dati in tempo reale e queste informazioni potrebbero rivelarsi preziose non solo per gestire il soggetto che usa la terapia digitale, ma anche per valutare l’andamento del trattamento in ottica di real world evidence: il paziente può essere parte attiva nel migliorare quella stessa terapia proprio grazie ai dati che fornisce. Siamo di fronte a un paradigma nuovo dell’assistenza medica: il paziente diventa il primo soggetto a prendersi cura di sé stesso e a fornire dati per migliorare la cura di altri come lui. E questo empowerment, questa responsabilizzazione del singolo potrebbe tradursi in una maggiore consapevolezza della propria salute e, si spera, in una maggiore attenzione mirata verso azioni di prevenzione.
In un sistema universalistico come quello italiano, l’unica via per rendere davvero accessibili a tutti queste cure è la loro rimborsabilità. In Germania, come abbiamo visto, ci sono già riusciti. Da noi la strada è tutta da costruire. “La speranza – afferma Santoro – è che le terapie autorizzate e riconosciute possano essere inserite all’interno del SSN e quindi essere rimborsabili, anche perché alcune di queste terapie hanno dimostrato che il beneficio raggiunto è confrontabile a quello dei farmaci. Ad esempio, in ambito diabetologico, certe terapie digitali che agiscono sul comportamento hanno permesso di ridurre i livelli di emoglobina glicata di una quantità simile a quella raggiungibile con l’assunzione del farmaco”.
Per essere davvero accessibili a tutti, la rimborsabilità è un elemento chiave
A livello economico, le DTx costano 1/5 in meno delle terapie farmacologiche. Non ci sono studi che confrontino le due terapie, ma generalmente i costi necessari per le sperimentazioni cliniche sono molto elevati per i farmaci e molto ridotti per le terapie digitali, e questo spiega la differenza di costo. In ottica di gestione delle patologie croniche, considerata anche l’età avanzata dei pazienti italiani, o in ottica preventiva per la riduzione del rischio grazie alla modifica degli stili di vita, le terapie digitali possono segnare una svolta nella gestione di questi pazienti.
Nelle norme specifiche per i software si parla di “ciclo di vita”, che prevede esplicitamente che il progetto sia rivisto periodicamente, tenendo conto di quanto è accaduto sul mercato, in modo da fare le opportune modifiche per migliorarlo. Dal punto di vista regolatorio, quindi, è già tutto previsto e il produttore deve soltanto seguire gli standard disponibili per il software.
Ma con l’intelligenza artificiale le cose cambiano: “Si tratta di un sistema evolutivo – spiega Grigioni – dove non c’è una regola univoca per poter gestire i cambiamenti. È quindi possibile che qui le modalità di certificazione seguano iter diversi, ad esempio autorizzare una prima versione e, a fronte di una evoluzione, certificare poi il dispositivo con le nuove prestazioni: in questo senso ci aspettiamo che la Commissione fornisca documenti verticali, cioè specifici per la classe di prodotto. Parlando di privacy e security, invece, questi sono aspetti che vanno gestiti fin dalla fase progettuale. Ci sono dei decreti da rispettare da parte del produttore nel trattamento dei dati personali (GDPR), di cui il paziente è il fornitore, e con i quali in qualche modo contribuirà alle terapie del futuro”.
Anche l’aspetto etico deve essere garantito, così come privacy e security
Rimane solo da trattare l’aspetto etico. Un dispositivo medico non si basa soltanto sulla definizione ma sul connubio tra uso inteso e l’analisi dei rischi che può produrre.
“App che forniscono consigli, senza la supervisione di un terapista – chiarisce Grigioni – toccano il profilo etico, in quanto manca il filtro di un professionista e si lascia al paziente la gestione, magari non completamente corretta, dei consigli forniti dall’algoritmo. Questo aspetto fa parte della formazione del paziente di cui si è già parlato e dell’analisi dei rischi che il produttore deve fare preventivamente, cercando di avere uno scenario il più vasto possibile in cui fare verifiche”.
La mitigazione dei rischi è quindi un passaggio fondamentale per la certificazione di un dispositivo, il cui percorso si conclude con la sperimentazione clinica.
Per riassumere, gli elementi di gestione regolatoria delle DTx attualmente ci sono, manca un documento che metta tutto insieme, in filiera, la digital therapy.
“Il potenziale di crescita di queste terapie è enorme – conclude Grigioni- la cosa importante è separare bene ciò che è dispositivo medico da ciò che non lo è. Per le attività industriali che sono in corso ormai il percorso è disponibile, almeno da un punto di vista certificativo. Dal punto di vista della prescrizione invece si entra in un ambito differente, perché ci sono due sistemi diversi, per dispositivi e farmaci, quello regionale e quello nazionale, e non è chiaro ancora quale mediazione sarà trovata per gestire l’attuale innovazione”.
Santoro vede l’orizzonte molto vicino: “In un paio d’anni potremmo avere la prima terapia digitale italiana. Bisogna mettere in piedi la struttura per la prescrizione, ma occorre anche aspettare che si parta con collaborazioni tra chi sviluppa questi strumenti e chi è abituato a sperimentare con i farmaci, per adottare la metodologia corretta. Ci vorrà comunque poco tempo: all’estero questi software esistono già e quindi è molto facile che arrivino in Italia tradotti, e che si debba poi provvedere a certificarli”.
Proprio lo scorso gennaio è uscito il libro Bianco Terapie Digitali, una Opportunità per l’Italia: un volume monografico sulle terapie digitali che affronta in 13 capitoli tutti gli aspetti relativi a queste terapie (regolatorio, economiche, tecnologico, scientifico), scritto da Eugenio Santoro insieme ad altri 40 colleghi provenienti dalle università e da altri settori di riferimento.
Il percorso quindi è segnato, il cammino in Italia è appena iniziato ma forse, complice l’emergenza sanitaria che stiamo vivendo, potremmo assistere a un’accelerazione che in altri tempi non avremmo visto. Nel futuro ci cureremo tutti con le app e i farmaci saranno solo un ricordo? Difficile da credere, ma c’è da scommettere che le terapie digitali, se riusciranno a diffondersi, potranno contribuire a costruire un sistema sanitario più efficiente, digitale, sostenibile. E accessibile.
La pandemia ha riaggiornato l’agenda futura della sanità: quali prospettive e quali iniziative in Regione Puglia? Al centro delle progettualità la telemedicina, i dati sanitari, il procurement innovativo. Obiettivo è migliorare la gestione del paziente attraverso un’architettura organizzativa efficiente.
Intervista a Giovanni Gorgoni, Direttore generale AReSS (Agenzia regionale strategica per la salute e il sociale Puglia).
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