I farmaci continuano a cambiare. Davanti a uno scenario terapeutico del tutto differente da quello dei decenni passati, rappresentato da trattamenti innovativi come le terapie geniche, agnostiche, della medicina mutazionale e rigenerativa, è necessario (o dovrebbe esserlo) riformulare il complesso processo valutativo, negoziale e decisionale. Che cosa determina il prezzo di un farmaco? Il valore terapeutico aggiunto, il numero di persone per cui può essere efficace, i costi della ricerca sostenuti dall’azienda?

Con l’infezione Covid-19 la ricerca ha dovuto fare i conti con la mancanza di qualcosa che prima abbondava: il tempo.

In pochi mesi si sono prodotti vaccini che normalmente necessitano anni per essere approvati e le evidenze generate sono tra le più robuste nel mondo dei farmaci.

Ma al di fuori della pandemia, per farmaci orfani o altri medicinali, le evidenze non sono sempre di qualità: come si può quindi conciliare la soddisfazione di un bisogno clinico impellente con il bisogno di evidenze robuste che necessitano di più tempo per essere generate?

La Real Word Evidence può essere una risposta, ma fino a un certo punto. È la qualità della ricerca che deve cambiare. Ne abbiamo parlato con Armando Genazzani, capo del dipartimento del Farmaco dell’Università del Piemonte Orientale e membro del Comitato per i medicinali a uso umano (CHMP) dell’EMA, della Commissione Tecnico Scientifica (CTS) di AIFA e della Società Italiana di Farmacologia (SIF).

Dove sta andando la ricerca farmacologica negli ultimi anni?

La ricerca sui nuovi farmaci sta vivendo un’età di rinascita. Il motore principale delle ricerche scientifiche al giorno d’oggi è il bisogno terapeutico insoddisfatto di pazienti che al momento non ricevono una quantità sufficiente di beneficio dai farmaci già presenti in commercio.

L’era dei farmaci per la massa non esiste più.

Parliamo dei farmaci per curare certe malattie rare, o i tumori. Possono essere farmaci che vanno ad agire, ad esempio, su una specifica mutazione che causa la malattia.

Oppure prendiamo il mal di testa, che è una malattia comune: i nuovi farmaci allo studio non mirano a curare il mal di testa generale, ma solo quei pazienti per cui le cure attuali non funzionano. In questo modo, si riduce la popolazione su cui si sperimenta, aumentando al tempo stesso la domanda per questi farmaci.

Un altro esempio riguarda gli antibiotici: le nuove ricerche si focalizzano su farmaci che vanno a colpire batteri che sono resistenti ad altri antibiotici. Anche in questo caso, la popolazione resistente a certi antibiotici è più piccola della popolazione generale su cui gli antibiotici tradizionali funzionano. Oppure il diabete: la ricerca farmacologica oggi cerca di curare le persone che non rispondono al farmaco di prima linea. Stessa cosa per l’ipertensione.

In questo modo, i sistemi sanitari vanno a coprire bisogni che prima erano insoddisfatti e le aziende farmaceutiche hanno un terreno più fertile su cui lavorare.

Stiamo quindi parlando di farmaci innovativi?

Per definire un farmaco innovativo si valutano tre dimensioni: il bisogno terapeutico insoddisfatto, il valore terapeutico aggiunto e la qualità dell’evidenza a supporto

Per definire un farmaco innovativo si valutano tre dimensioni: il bisogno terapeutico insoddisfatto, il valore terapeutico aggiunto e la qualità dell’evidenza a supporto.

Tutte le aziende valutano per prima cosa il bisogno insoddisfatto, e questo stabilisce il valore del nuovo farmaco rispetto a quello che c’è già. In alcuni casi, questo valore è importante, come quando si trova un farmaco come quello per l’epatite C che si è dimostrato molto efficace; in altri casi il valore è piccolo, ma va bene lo stesso perché quel farmaco ci serve in ogni caso.

La qualità delle evidenze serve a capire l’efficacia di un determinato farmaco, ma se non si hanno altre possibilità, si tenta in ogni caso: anche un farmaco che non è stato approvato come efficiente al 100%. Un esempio più pratico: se lei è in spiaggia e ha sete, vorrebbe un bicchiere di acqua fresca, ma se io posso darle un bicchiere di acqua calda, lei lo prende lo stesso, perché anche così si placa la sete.

L’unica strada è aumentare la qualità degli studi per avere prove d’efficacia sempre più robuste

Ecco che, per velocizzare l’approvazione delle terapie, la qualità delle evidenze si abbassa e questo non aiuta a definire il costo di un farmaco. In teoria un medicinale dovrebbe costare tanto quanto è la sua efficacia, ma se le evidenze di quel farmaco sono scadenti e non si riesce a determinare la reale efficacia, allora diventa difficile attribuire un prezzo. Un farmaco che fa vivere dieci anni in più dovrebbe costare di più di uno che allunga la vita solo di un mese. Ma se ho poche evidenze e non so quanto davvero quel farmaco mi farà vivere, allora è difficile attribuire il prezzo. Alla fine, è tutto un percepito, si viaggia nell’incertezza.

L’unica strada è aumentare la qualità degli studi per avere prove d’efficacia sempre più robuste.

La Real World Evidence potrebbe aiutare?

Non è vera ricerca, è usata dal Sistema Sanitario Nazionale per cercare di dare risposte, ma è un tipo di studio che ha troppi confondenti: come faccio a sapere se il farmaco ha avuto successo per merito del farmaco o di un altro farmaco preso contestualmente, o per lo stile di vita, la dieta?

Per esempio, i vaccini anti Covid sono stati approvati dopo essere stati testati per mesi su 50.000 persone e si era visto che riducevano la mortalità in grande percentuale (95%).

La robustezza di questi dati sull’efficacia dei vaccini era di gran lunga maggiore rispetto a quella dei farmaci che vengono approvati normalmente.

Per esempio, per le malattie rare vengono forniti molti meno dettagli, anche perché la popolazione di riferimento è molto più piccola.

La Real World Evidence serve per avere la coscienza a posto, ma non risolve veramente il problema della robustezza dei dati

In poche parole, la Real World Evidence serve per avere la coscienza a posto, ma non risolve veramente il problema della robustezza dei dati. Le evidenze non si possono andare a cercare dopo l’autorizzazione, ma devono essere presentate al momento dell’approvazione.

Torniamo ai vaccini anti Covid: se si avesse voluto sapere l’efficacia a 5 anni o verso le varianti, si sarebbe potuto continuare la sperimentazione fino al 2024 e si avrebbe avuto un’approvazione con tutti i dati.  Il problema è che ad aspettare il 2024 si sarebbero avuti 1.000 morti al mese. Le prove presentate erano di qualità e si è proceduto ad approvarlo, in Europa con l’approvazione condizionante perché eravamo di fronte a un virus nuovo ed era giusto continuare a tracciare le evidenze anche dopo, nella real life. Ma le prove al momento dell’approvazione erano già buone.

Faccio un altro esempio più chiaro: il tumore al pancreas, malattia per cui spesso si muore a sei mesi dalla diagnosi. Ipotizziamo che un’azienda stia lavorando a un farmaco, ma per avere evidenze robuste occorre aspettare il 2025, però ci sono pazienti già oggi che probabilmente non arriveranno al prossimo anno. L’azienda, in questo momento, non ha evidenze di qualità: cosa si fa in questi casi? C’è bisogno di un’accelerazione nella ricerca, occorre trovare un buon equilibrio tra il tempo e le evidenze di efficacia.

In tutto questo come deve cambiare quindi la negoziazione dei prezzi?

I farmaci vengono ammessi se c’è un beneficio significativo per i pazienti e poi, all’interno della negoziazione, si cerca di portare i prezzi a valori equilibrati in base a come agisce questo farmaco. Bisogna valutare caso per caso.

Con le CAR-T, per esempio, si paga secondo il risultato, ma questo può creare problemi nella gestione di risorse pubbliche e nell’allocazione del budget. Questi accordi magari si pagano solo in parte.

Bisogna saper gestire in modo corretto le risorse pubbliche, perché a volte si stabiliscono delle condizioni sui prezzi dei farmaci per cui alla fine non è chiaro quanto si andrà a spendere.

Sarebbe più logico che il prezzo iniziale scontasse il valore reale apportato dal farmaco: se su un farmaco ci sono dei dubbi riguardo la sua efficacia, si prende una stima e si conferisce un certo prezzo, che non dovrebbe essere necessariamente incrementale. Un prezzo fisso.

L’azienda pone sempre resistenza quando si scelgono i prezzi, perché chi compra sceglie sempre una stima conservativa, chi vende punta al rialzo.

Capita anche che se c’è bisogno disperato di un farmaco, l’azienda lo venda a tre volte il prezzo reale, e questo non è ammissibile. Non è facile, ma chi deve portare le evidenze è chi vende, non chi compra, che deve cercarle dopo.

Io valuto il farmaco secondo la qualità delle evidenze. O almeno, così dovrebbe essere

E il discorso sui costi affrontati per la ricerca che dovrebbero essere computati per calcolare il prezzo di vendita a me, acquirente, non interessa. Se le evidenze sono scarse è evidente che la spesa per la ricerca non è stata ingente. Io valuto il farmaco secondo la qualità delle evidenze. O almeno, così dovrebbe essere.

Il mondo Farma si adatta: se i paesi principali cominciano a dire che le evidenze sono troppo poche e non accettano condizioni (come il fatto di cercare evidenze dopo l’approvazione), ad un certo punto anche le aziende lavoreranno per produrre più evidenze.

Per le malattie rare il discorso è diverso: un farmaco non si può più di tanto testare perché non ci sono molti pazienti con quella specifica malattia rara.

Questa però è un’eccezione e con le malattie rare si può fare ben poco, i numeri sono quelli e di certo le aziende non includono tutti i pazienti rari nella sperimentazione perché, altrimenti, a chi lo vendono il farmaco?

Io credo che l’azienda debba portare evidenza di qualità prima dell’approvazione, non dopo.

La valutazione ex post dell’efficacia non mi convince: lei comprerebbe una torta che può costare tra i 20 e 100 euro, poi la mangia, fanno un sondaggio su quanto è buona la torta e poi le mandano il conto a casa a seconda di come ha risposto? No. E allora perché per i farmaci dovrebbe essere diverso rispetto ad altre cose che acquistiamo?