La Commissione accoglie con soddisfazione l’odierna adozione da parte del Consiglio dell’Unione europea della proposta della Commissione volta a potenziare l’azione dell’UE contro la resistenza antimicrobica.
Annunciata il 26 aprile insieme alla revisione della legislazione farmaceutica ad opera della Commissione, la raccomandazione sulla resistenza antimicrobica contribuisce a combattere tale problema nei settori della salute umana, animale e ambientale, seguendo il cosiddetto approccio “One Health”.
La raccomandazione si concentra su prevenzione e controllo delle infezioni, sorveglianza e monitoraggio, innovazione e disponibilità di antimicrobici efficienti, uso prudente degli antimicrobici e cooperazione tra gli Stati membri e a livello mondiale.
una riduzione del 20% del consumo complessivo di antibiotici negli esseri umani;
almeno il 65% del consumo complessivo di antibiotici negli esseri umani dovrebbe essere efficace (uso dell’antibiotico giusto);
una riduzione delle infezioni provocate da 3 batteri chiave resistenti agli antibiotici, obiettivo che si applicherà principalmente agli ospedali.
Tali obiettivi raccomandati a livello dell’UE, e tradotti a livello nazionale per ciascuno Stato membro, aiuteranno l’UE a contrastare la resistenza antimicrobica, tenendo conto delle specificità nazionali senza compromettere la salute e la sicurezza dei pazienti; permetteranno anche di monitorare meglio le infezioni e il consumo di antibiotici nei prossimi anni e di calibrare di conseguenza l’elaborazione delle politiche.
La raccomandazione conferma inoltre la leadership internazionale dell’UE in materia di resistenza antimicrobica e chiede alla Commissione e agli Stati membri di includere tale tema nell’accordo sulle pandemie in fase di negoziazione. Essa invita inoltre a mantenere la resistenza antimicrobica in cima all’agenda del G7 e del G20.
Contesto
Gli antimicrobici sono medicinali di importanza cruciale. Nel corso degli anni, però, il loro uso eccessivo e improprio ha portato a un aumento della resistenza antimicrobica, il che significa che gli antimicrobici perdono efficacia e il trattamento delle infezioni è sempre più difficile quando non impossibile. In aprile la Commissione ha pertanto incluso nel pacchetto farmaceutico una proposta di raccomandazione del Consiglio che contiene misure complementari. La revisione della legislazione farmaceutica dell’UE mira in effetti anche a promuovere lo sviluppo di nuovi antimicrobici innovativi, come pure a garantire un uso prudente degli antimicrobici e a ridurne l’impatto sull’ambiente.
Schillaci: raccomandazione Ue importante strumento contrasto infezioni
“La Raccomandazione adottata oggi dal Consiglio Ue costituisce un importante ulteriore strumento nel contrastare le infezioni resistenti agli antibiotici investendo prioritariamente nell’uso mirato e consapevole degli antibiotici, sostenendo la ricerca e promuovendo test diagnostici rapidi e una comunicazione efficace in un contesto One Health. Limitare l’uso inappropriato di antimicrobici è infatti cruciale per ridurre le infezioni resistenti sia nell’uomo che negli animali”.
Lo ha detto il Ministro della Salute, Orazio Schillaci, che oggi ha partecipato al Consiglio dei Ministri della Salute Ue in Lussemburgo.
Il Ministro nel suo intervento ha rimarcato l’importanza dell’accento posto sul rafforzamento della prevenzione e del controllo delle infezioni “che rappresenta una priorità, in particolare nelle strutture di ricovero e cura, e sulla necessità di solidi sistemi di sorveglianza e monitoraggio della resistenza antimicrobica e del consumo di antimicrobici nella salute umana, animale e vegetale”. In merito alla sensibilizzazione, educazione e formazione dei professionisti sanitari, il Ministro ha sostenuto che “è importante che i programmi di formazione continua e i curricula includano una formazione intersettoriale obbligatoria sulla prevenzione e controllo delle infezioni, sui rischi ambientali e sulla biosicurezza associati all’antimicrobico resistenza”.
L’offerta Consip in campo sanitario si arricchisce con l’attivazione dell’Accordo quadro per la fornitura di Tomografi a risonanza magnetica (RM) 1,5 tesla “Big bore” e dei 3 lotti dell’Accordo quadro per la fornitura di Angiografi, che mettono a disposizione delle strutture sanitarie pubbliche rispettivamente 108 risonanze magnetiche e 113 angiografi.
I contratti sono già attivi per le risonanze magnetiche, mentre saranno attivati domani, mercoledì 14 giugno, per gli angiografi vascolari, lunedì 19 giugnoper gli angiografi cardiologici e mercoledì 21 giugno per gli angiografi biplanari neurologici.
Entrambe le iniziative sono state realizzate nell’ambito della Missione 6 (Salute), componente 2 “Innovazione, ricerca e digitalizzazione del Servizio Sanitario Nazionale” – “Investimento 1.1 – Ammodernamento del parco tecnologico e digitale ospedaliero” del PNRR, a seguito della raccolta dei fabbisogni effettuata dal Ministero della Salute con Regioni e Province autonome. Attraverso l’aggiudicazione di tali contratti, Consip contribuisce per circa il 90% al programma di sostituzione delle apparecchiature di diagnostica per immagini obsolete in uso presso le strutture sanitarie pubbliche (per un totale di circa 2.800 apparecchiature su oltre 3.100).
Gli accordi quadro hanno una durata di 12 mesi dalla attivazione (più eventuali 6 di proroga), periodo durante il quale le strutture sanitarie potranno stipulare uno o più appalti specifici con gli operatori economici aggiudicatari.
Le amministrazioni hanno la possibilità di inviare l’ordine di fornitura a uno qualsiasi degli aggiudicatari dell’Accordo quadro, in base a specifiche esigenze tecniche (criterio della scelta tecnica), quali la disponibilità di caratteristiche migliorative legate all’utilizzo clinico (possibilità di fornire specifici software/accessori per la diagnosi clinica) o i tempi di consegna e installazione dell’apparecchiatura dall’ordine.
Tale possibilità risponde all’esigenza di mettere a disposizione delle PA tutte le soluzioni tecnologiche presenti sul mercato e garantisce, inoltre, il rispetto dei tempi di consegna e installazione delle apparecchiature previsti dalla relativa milestone del PNRR, fissata entro la fine del 2024.
Tutte le apparecchiature offerte vantano una strumentazione idonea ad aumentarne le performance diagnostiche, quali ad esempio i software per elaborazioni neurologiche e cardiologiche avanzate nel caso dei tomografi a risonanza magnetica e, nel caso degli angiografi, apparecchiature in grado di garantire alte prestazioni interventistiche, riducendo al contempo l’esposizione del paziente alle radiazioni.
Le caratteristiche tecniche delle apparecchiature offerte in gara – tutte di alto livello qualitativo e con elevati standard di performance – sono state valutate da una Commissione di esperti, secondo regole e condizioni previste dalla documentazione di gara e redatte in collaborazione con la Società Italiana di Radiologia Medica e Interventistica (SIRM), la Associazione Italiana Fisica Medica (AIFM) e la Società Italiana di Cardiologia Interventistica (GISE).
I dati epidemiologici degli ultimi anni dimostrano che i soggetti di età superiore ai 65 anni che si ammalano di influenza sono in costante aumento, verosimilmente in relazione al fenomeno di progressivo invecchiamento della popolazione. Ciò rappresenta un crescente onere socio-economico-sanitario per il Sistema Sanitario Nazionale, a causa dell’aumentato rischio di complicanze cliniche e di morte. Rispetto alla popolazione generale, il numero di ricoveri e morti causati dall’influenza negli anziani è risultato nettamente maggiore (ricoveri 5-7 volte più elevati, morti 6 volte maggiori). Si stima che il 65-96% dei decessi correlati all’influenza si verifichi infatti nei soggetti con almeno 65 anni [1].
Il Ministero della Salute raccomanda la vaccinazione influenzale della popolazione anziana di età pari o superiore a 65 anni, perché maggiormente a rischio di gravi complicanze e di morte, soprattutto in presenza di una o più comorbilità croniche.
La gestione e il finanziamento pubblico della vaccinazione influenzale stagionale è in carico alle Regioni.
In questo editoriale proponiamo una riflessione su quali criteri scientifici, economici ed etici dovrebbero essere considerati durante il corso del processo decisionale di programmazione di una futura campagna vaccinale dei soggetti anziani, con particolare riferimento al contesto della Regione Lazio.
Le politiche vaccinali
L’obiettivo principale delle campagne vaccinali influenzali è promuovere la più ampia partecipazione possibile della popolazione a maggior rischio, che comprende gli adulti di età superiore ai 65 anni, i bambini e le altre categorie di soggetti fragili. A tale scopo, i vaccini vengono messi a disposizione delle figure territoriali quali medici di base, pediatri e farmacisti, che contribuiscono al successo della campagna con vaccini aggiornati.
Per raggiungere risultati ottimali, una campagna vaccinale deve puntare sulla comunicazione efficace a tutti gli attori coinvolti, e sulla diffusione di una “cultura vaccinale” che, in questi ultimi anni, è cresciuta sensibilmente.
L’obiettivo principale delle campagne vaccinali influenzali è promuovere la più ampia partecipazione possibile della popolazione a maggior rischio
Nella regione Lazio è stato fatto uno sforzo importante sul tema della prevenzione vaccinale, che resta un obiettivo specifico a cui deve mirare la sanità pubblica. Prevenire significa migliorare la qualità della vita delle persone, sfruttando le potenzialità offerte dalle nuove tecnologie e da canali diretti come quello dei medici di base, oggi strategico ed essenziale. La campagna vaccinale deve essere programmata in anticipo, mediante un insieme di scelte ragionate che consentano di prevedere un risultato ottimale sotto il profilo dei benefici sanitari e dell’equità di accesso dei cittadini, avendo precisi vincoli di bilancio da rispettare.
Ogni Regione stabilisce un budget da allocare per la vaccinazione influenzale della stagione successiva, avendo come obiettivo il raggiungimento del massimo numero di soggetti candidabili alla vaccinazione e come vincolo una disponibilità economica limitata, funzione dell’insieme dei bisogni sanitari da soddisfare a livello regionale e secondo una scala di priorità.
Ottimizzare i risultati sanitari della vaccinazione avendo un budget prefissato da investire è un tipico esercizio di analisi farmacoeconomica che va sviluppato considerando le alternative vaccinali disponibili, le prove della loro efficacia clinica reale, la costo/efficacia e l’eventuale disponibilità a pagare per ottenere un anno di vita in più goduto in buona salute (QALY, Quality Adjusted Life Year) optando per un vaccino più efficace ma anche, eventualmente, più costoso.
Inoltre, se un vaccino dovesse risultare maggiormente costo/efficace ma il budget della spesa farmaceutica dedicato alla prevenzione non potesse aumentare, ci si troverebbe dinanzi ad un problema anche di tipo etico: scegliere tra vaccinare un minor numero di soggetti fragili con un prodotto più costoso per avere un risultato sanitario complessivamente superiore oppure vaccinare il maggior numero di pazienti con un vaccino meno efficace, garantendo il diritto di accesso a tutti coloro che sono a rischio di complicazioni.
Una corretta analisi di impatto sul budget consente di confrontare scenari ipotetici differenti e aiutare il decisore a identificare le soluzioni ritenute più idonee ad un dato contesto.
Vaccini antinfluenzali disponibili e raccomandati per gli anziani
In Italia sono disponibili da tempo diversi vaccini per prevenire l’influenza, ma nel 2020 sono stati autorizzati dall’Agenzia italiana del Farmaco due nuovi vaccini quadrivalenti definiti potenziati, indicati per gli anziani over 65: il vaccino quadrivalente adiuvato con MF59 (aQIVe) il vaccino quadrivalente ad alta dose (QIV-HD).
Il Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale (2017-2019) italiano attualmente in vigore non fa riferimento a specifiche caratteristiche di ciascun vaccino e si limita a raccomandare il raggiungimento della massima protezione possibile. Tuttavia, l’ultima circolare del Ministero della Salute pubblicata recentemente, oltre alle raccomandazioni per la prevenzione e il controllo dell’influenza per la stagione 2023-2024, contiene per la prima volta una raccomandazione specifica per l’utilizzo di aQIV e QIV-HD negli ultra 65enni. Tali raccomandazioni sono in linea con quanto indicato dall’Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) del Centers for Disease Control and Prevention (CDC) americano (che inserisce anche il vaccino ricombinante, non disponibile in Italia, tra i preferenziali) [2], dal JCVI inglese [3], dalle istituzioni sanitarie austriache [4] e australiane [5].
Sulla base delle attuali evidenze scientifiche disponibili, tutti questi organismi concordano nel considerare i vaccini antinfluenzali aQIV e QIV-HD ugualmente raccomandati per i soggetti over 65enni.
Lo sviluppo clinico dei vaccini potenziati
Efficacia clinica sperimentale e osservazionale (real-world)
Lo sviluppo clinico dei due vaccini potenziati, uno adiuvato con MF59 e l’altro ad alta dose, è stato attuato principalmente mediante studi osservazionali capaci di verificare la loro efficacia effettiva e concreta nel mondo reale (effectiveness). Un numero limitato di trial clinici randomizzati controllati (RCT) è stato realizzato principalmente per documentare in modo robusto la immunogenicità relativa di ciascun vaccino nei confronti dei ceppi A e B del virus influenzale, ritenuti possibili responsabili delle epidemie stagionali.
Questi studi clinici sperimentali, condotti su campioni selezionati di soggetti generalmente ad alto rischio, possono produrre un profilo di efficacia controllata (efficacy) utile soprattutto in fase pre-registrativa per supportare l’approvazione in commercio del vaccino.
Una volta che il nuovo vaccino è approvato dalle autorità regolatorie ed entra sul mercato, le prove della efficacia nel mondo reale sono molto più utili per il decisore chiamato ad impostare una campagna vaccinale. Infatti, gli studi real-world valutano l’efficacia del vaccino su una popolazione ampia, reale e non selezionata, che presenta diversi livelli di rischio di infezioni e differenti esiti di malattia. Inoltre, gli studi real-world raccolgono gli effetti delle vaccinazioni attuate in differenti contesti assistenziali e in diverse stagioni influenzali. Infine, le analisi farmacoeconomiche sono tipicamente basate sulle prove di efficacia ottenute dal mondo reale (effectiveness).
Gli studi osservazionali real-world devono essere condotti secondo criteri di Good Clinical Practices per garantire che i dati siano affidabili e rappresentativi della popolazione di interesse
Ovviamente gli studi osservazionali real-world devono essere condotti secondo criteri di Good Clinical Practices per garantire che i dati siano affidabili e rappresentativi della popolazione di interesse e il loro livello qualitativo viene normalmente valutato prima di essere inclusi all’interno di meta-analisi. In conclusione, la ricchezza e il dettaglio dei dati real-world forniscono un supporto strategico fondamentale nell’attuazione di politiche vaccinali più appropriate.
Le prove di efficacia dei vaccini quadrivalenti potenziati
Lo sviluppo clinico dei due vaccini quadrivalenti potenziati (aQIV e QIV-HD) è avvenuto parallelamente, ognuno partendo dal relativo trivalente potenziato (aTIV e TIV-HD) assunto come riferimento base per dimostrare la superiorità rispetto al relativo vaccino trivalente/quadrivalente standard, per estendere successivamente i risultati di efficacia ai rispettivi quadrivalenti potenziati secondo la logica dell’immunobridging, accettata dalle autorità regolatorie. Entrambi i vaccini trivalenti potenziati hanno fatto registrare, rispetto al vaccino standard, un significativo miglioramento dell’efficacia, sia in termini di riduzione del numero di casi di influenza confermata in laboratorio, sia in termini di riduzione delle ospedalizzazioni, delle visite mediche e degli accessi in pronto soccorso [6-8].
Una metanalisi che includeva studi di real-world evidence ha stimato un aumento di efficacia relativa del vaccino aTIV, rispetto alla formulazione standard, del 34,6% nel prevenire i casi di influenza confermata in laboratorio negli anziani [7]. Un trial clinico controllato ha stimato un aumento di efficacia clinica relativa del vaccino ad alto dosaggio (TIV-HD), versus quello standard (SD-TIV), del 24,2% nel prevenire i casi di influenza confermata in laboratorio nei soggetti over 65 [8]. Una recente meta-analisi ha stimato i benefici relativi di aTIV versus TIV/QIV-STD e TIV-HD nel prevenire le visite mediche, ricoveri o visite al pronto soccorso correlate ad influenza. L’effetto pooled stimato ha evidenziato un aumento del 13,7% (IC95%: 3,1-24,2) e del 3,2% (IC95%: -2,5-8,9) del vaccino aTIV versus TIV/QIV-STD e versus TIV-HD, rispettivamente [6].
Un ampio studio di coorte retrospettivo [9], condotto negli USA sulle cartelle cliniche elettroniche di alcuni milioni di anziani, ha valutato l’efficacia relativa del vaccino trivalente adiuvato (aTIV) in confronto con il vaccino quadrivalente standard (SD-QIV) e con il vaccino trivalente ad alte dosi (HD-TIV) nel ridurre le visite mediche indotte dall’influenza nella stagione 2019-2020. L’efficacia relativa del vaccino aTIV, osservata nel mondo reale in soggetti ricoverati e ambulatoriali, è risultata superiore del 27,5% (95% CI, 24,4% – 30,5%) rispetto al vaccino standard quadrivalente (SD-QIV) e del 13,9% (95% CI, 10,7% – 17,0%) nei confronti del vaccino trivalente ad alte dosi (HD-TIV). Questi risultati favorevoli al vaccino trivalente potenziato con l’adiuvante MF59 sono risultati consistenti nelle diverse fasce di età degli anziani e durante diversi periodi della stagione vaccinale [9].
Entrambi i vaccini trivalenti potenziati hanno fatto registrare, rispetto al vaccino standard, un significativo miglioramento dell’efficacia
Un’altra recente revisione sistematica della letteratura degli studi sperimentali e osservazionali ha confrontato il profilo di efficacia dei due vaccini trivalenti potenziati aTIV e TIV-HD [10]. Nessun studio controllato randomizzato testa a testa è stato identificato, mentre sono stati identificati dieci studi che avevano un disegno di coorte retrospettivo e campioni di grandi dimensioni, condotti negli Stati Uniti tra le stagioni 2016-2017 e 2019-2020, e che presentavano un rischio moderato di bias. In linea con i principi GRADE, tutti gli studi sono stati considerati di qualità elevata. Le stime di efficacia relativa erano limitate agli endpoint clinici (visite mediche e ricoveri), era esclusa l’influenza confermata in laboratorio. Questa meta-analisi ha concluso che “allo stato attuale, i vaccini a dose standard adiuvati con MF59 e quelli ad alte dosi non adiuvati dimostrano avere un’efficacia simile nella prevenzione dell’influenza stagionale negli anziani e non è possibile formulare raccomandazioni conclusive sulla preferenza di un vaccino rispetto all’ altro”[10].
La superiorità di efficacia dei due vaccini trivalenti potenziati è stata applicata ai relativi vaccini quadrivalenti potenziati e confermata da appositi studi clinici. Uno studio multicentrico, controllato, randomizzato, condotto in doppio cieco su adulti over 65 ha valutato se il nuovo vaccino quadrivalente con adiuvante (aQIV) inducesse una risposta immunitaria non inferiore rispetto al relativo vaccino influenzale trivalente con adiuvante (aTIV-1) e ad un analogo vaccino trivalente contenente un ceppo di virus B alternativo (aTIV-2), e se avesse una superiorità immunologica per il ceppo B assente dai comparatori aTIV; infine, quale fosse la immunogenicità e la sicurezza negli anziani [11]. Lo studio ha dimostrato che aQIV induce una risposta immunitaria simile a quella del vaccino aTIV contro i ceppi di influenza omologa e presenta una immunogenicità e un profilo di sicurezza comparabili. Inoltre, ha evidenziato un’immunogenicità superiore contro il ceppo B aggiuntivo, indicando che aQIV potrebbe fornire una protezione più ampia rispetto all’aTIV contro l’influenza negli anziani [11]. Un analogo studio [12] condotto a Taiwan ha valutato l’immunogenicità e la sicurezza del vaccino influenzale ad alte dosi (QIV-HD), in confronto con il quadrivalente standard (SD-QIV), negli anziani over 65 anni. La sieroconversione per tutti e quattro i ceppi influenzali era più alta con QIV-HD rispetto a QIV-SD, con profili di sicurezza simili [12].
In conclusione, attualmente non esistono prove sufficienti per stabilire una superiorità di efficacia di uno tra i due vaccini potenziati (vaccino quadrivalente ad alte dosi (QIV-HD) e vaccino quadrivalente adiuvato (aQIV)). Le numerose prove disponibili sottolineano un profilo di tollerabilità dei due vaccini equivalente, i dati di efficacia real-world finora pubblicati tendono a supportare una sostanziale equivalenza clinica tra i due vaccini nel prevenire i casi di influenza negli anziani.
I due HTA sono partiti da assunzioni molto diverse, anche in considerazione di una netta differenza di prezzo tra i due vaccini (mediamente HD-QIV costa 10€ in piu di aQIV). L’HTA di aQIV ha utilizzato un modello dinamico e ha evidenziato la costo efficacia dell’introduzione di aQIV rispetto al vaccino standard nella popolazione anziana, con valori di QALY largamente al di sotto dei valori soglia di WTP (willingness to pay). Per l’HD-QIV è stato utilizzato un modello statico che ha assunto, sulla base della attuale mancanza di uno studio di efficacia RCT per aQIV, una efficacia dello stesso paragonabile a quella di un vaccino standard. Sulla base di questa assunzione, i risultati dell’introduzione di HD-QIV come vaccino di scelta per la popolazione anziana sono risultati costo-efficaci nonostante le differenze di prezzo. Le attuali raccomandazioni nazionali e internazionali indicano tuttavia che non sussistono al momento evidenze scientifiche sufficienti per affermare la superiorità di un potenziato rispetto all’altro e per questo ne raccomandano l’uso di entrambi nella popolazione anziana e fragile, senza differenze di età o condizione di salute del soggetto da vaccinare.
Analisi Costo/Efficacia
Assumendo che i vaccini influenzali quadrivalenti potenziati (aQIV e HD-QIV) forniscano una maggiore protezione per gli anziani rispetto ai tradizionali vaccini influenzali quadrivalenti a dose standard (SD -QIV), un recente studio [15] ha valutato il rapporto costo-efficacia di aQIV rispetto a SD-QIV e rispetto a HD-QIV in Danimarca, Norvegia e Svezia per gli adulti over 65 anni. Il modello decisionale adottato ha stimato che la vaccinazione con aQIV, rispetto allo standard SD-QIV, potrebbe prevenire un totale combinato di 18.772 infezioni influenzali sintomatiche, 925 ricoveri e 161 decessi in una stagione influenzale nei tre paesi. Nella prospettiva del Servizio Sanitario, utilizzare il vaccino aQIV invece dello standard SD-QIV comporterebbe un costo incrementale per anno di vita guadagnato aggiustato per la qualità (QALY) di 10.170 EUR/QALY in Danimarca, 12.515 EUR/QALY in Norvegia e 9.894 EUR/QALY in Svezia. Assumendo che i due vaccini potenziati siano equivalenti come efficacia, l’analisi minimizzazione dei costi indica che usare il vaccino aQIV rispetto all’HD-QIV comporta un significativo risparmio sui costi [15].
Un analogo studio cost-effectiveness condotto nel Regno Unito quando solo il vaccino aQIV era rimborsato dal NHS al prezzo di £ 11,88, ha dimostrato che la vaccinazione degli anziani con aQIV è conveniente rispetto a QIV-HD a meno che il vaccino QIV-HD non abbia un prezzo simile al vaccino aQIV [16]. Lo studio, realizzato adottando un modello dinamico di trasmissione del virus, calibrato per abbinare i dati di infezione del Regno Unito, ha stimato l’impatto della vaccinazione in 10 stagioni influenzali, assumendo come efficacia dei vaccini i risultati di una meta-analisi che concludeva per una non significativa differenza tra i vaccini quadrivalenti potenziati. L’analisi di sensibilità ha dimostrato che per essere conveniente, il prezzo di QIV-HD può variare da £ 7,57 a £ 12,94 a seconda dell’efficacia relativa dei vaccini. I risultati dell’analisi erano più sensibili alla variazione dell’efficacia del vaccino e al tasso di ricovero in ospedale a causa dell’influenza [16].
Le analisi di impatto sul budget (BIA)
Una corretta analisi di impatto sul budget consente di confrontare scenari ipotetici differenti e aiutare il decisore a identificare le soluzioni ritenute più idonee ad un dato contesto
Questo tipo di valutazione farmacoeconomica valuta la sostenibilità finanziaria di una specifica strategia sanitaria. L’analisi di impatto sul budget sanitario, con particolare attenzione alla spesa farmaceutica, viene valutata da AIFA in un contesto di negoziazione della rimborsabilità e del prezzo di un nuovo medicinale. L’analisi di impatto sul budget sanitario e/o farmaceutico regionale è molto importante per valutare la convenienza e soprattutto la sostenibilità di una futura campagna vaccinale antinfluenzale.
Una recente analisi di impatto sul budget ha valutato i costi e i benefici sanitari per il Sistema Sanitario Italiano correlati all’uso del vaccino quadrivalente adiuvato aQIV somministrato agli anziani over 65 [17].
Il modello, adottando i dati di efficacia real-world ricavati dalle meta-analisi sopra riportate, può stimare le conseguenze sanitarie ed economiche dei diversi possibili scenari di strategie vaccinali, avendo disponibili per la vaccinazione degli anziani i due vaccini quadrivalenti potenziati ed eventualmente il vaccino quadrivalente standard. La simulazione ha evidenziato come l’introduzione del vaccino antinfluenzale aQIV per vaccinare la popolazione anziana italiana sia in grado di indurre vantaggi clinici, in particolareuna riduzione degli episodi di influenza e di sindromi simil-influenzali (ILI), dei ricoveri per influenza e per complicanze respiratorie o cardiache, e dei decessi. In termini economici, i maggiori costi di acquisizione associati al vaccino quadrivalente adiuvato (aQIV) rispetto al vaccino a dose standard (QIV STD) sarebbero in parte compensati dalla riduzione di spesa derivante dai vantaggi clinici sopra citati.
Questo modello di impatto sul budget può essere applicato a singole Regioni italiane, secondo le specifiche caratteristiche demografiche e sanitarie. In questo lavoro tale modello è stato applicato alla Regione Lazio.
La popolazione della Regione Lazio
Secondo i dati DemoISTAT, all’inizio del 2023 la popolazione residente nella Regione Lazio è stata stimata in 5.707.112 persone, il 23% della quale (1.322.946) di età pari o superiore a 65 anni. Si stima che l’82,7% degli anziani sia portatore di una o più patologie croniche che lo rendono ad alto rischio di complicazioni da influenza e che il tasso di copertura vaccinale di questo sottogruppo dovrebbe essere almeno del 72,5% (793.434); il restante 17,3% degli anziani è a basso rischio di complicanze e il tasso di copertura vaccinale dovrebbe essere almeno del 54,6% (124.923).
Complessivamente nella Regione Lazio dovrebbe essere vaccinato circa il 70% degli anziani al di sopra dei 65 anni. Nel 2020, tra le persone over 65 della Regione Lazio, la percentuale dei vaccinati contro l’influenza è risultata pari al 52,7%, di poco superiore rispetto al 2019 (52,3%). Nel 2021, invece, la percentuale dei vaccinati per l’influenza è aumentata considerevolmente (+28,4%), raggiungendo una copertura per 100 abitanti pari al 67,7%. Questo probabilmente grazie alla co-somministrazione del vaccino antinfluenzale e del vaccino anti-Covid-19 per le fasce di età più avanzate. Nell’ultima campagna vaccinale 2022, la copertura nella Regione Lazio è stata del 61,2%, superiore alla media italiana, che si è fermata al 58,1%.
Effetti sul burden clinico e finanziario nella Regione Lazio
Nell’ultima campagna vaccinale, la Regione Lazio ha recepito le raccomandazioni del Ministero della Salute, offrendo alla popolazione di età pari e superiore a 65 anni esclusivamente i vaccini con indicazione specifica per la popolazione anziana. In particolare la Regione Lazio si è orientata prevalentemente verso il vaccino adiuvato basando la propria scelta sui principi di appropriatezza e sostenibilità.
Utilizzando il modello di budget impact pubblicato da Baldo V, Bellone M., 2022 [17], applicato all’attuale popolazione della Regione Lazio, una serie di simulazioni sono state condotte per analizzare l’impatto sulla spesa sanitaria di differenti combinazioni dei due vaccini quadrivalenti potenziati aQIV e HD-QIV, in alternativa al vaccino quadrivalente standard. I criteri di appropriatezza, equità e sostenibilità adottati dalla Regione Lazio sono risultati ancor più evidenti attraverso l’analisi di queste simulazioni.
Nell’ultima campagna vaccinale, la Regione Lazio ha recepito le raccomandazioni del Ministero della Salute, offrendo alla popolazione di età pari e superiore a 65 anni esclusivamente i vaccini con indicazione specifica per la popolazione anziana
Prima dell’introduzione dei due vaccini quadrivalenti potenziati, la spesa sanitaria attribuibile alla epidemia influenzale annuale degli anziani nella Regione Lazio è stata stimata in € 88.297.308, dei quali € 29.215.973 dovuti alla spesa per l’acquisto e la somministrazione del vaccino quadrivalente standard (Tabella 1 – Scenario base).
Assumendo che il 70% dei vaccinati sia stato vaccinato con uno dei due quadrivalenti potenziati, nel 65% il quadrivalente adiuvato (aQIV) e nel 5% il quadrivalente ad alte dosi (QIV HD) (Tabella 1 – Scenario A), questa evoluzione ha comportato un aumento della spesa per le vaccinazioni di € 5.666.321, ma un risparmio di € 191.150 e di € 2.392.896 per la riduzione, rispettivamente, dei casi di influenza e dei ricoveri ospedalieri, oltre che dei decessi. Pertanto, l’impatto totale sulla spesa sanitaria annuale del Lazio è stato di € 3.082.275.
La simulazione di altri scenari, basati sull’ipotesi che il tasso di copertura con il vaccino aQIV diminuisse a favore di un equivalente aumento del tasso di copertura col vaccino QIV HD (Tabella 1 – Scenario B e C), ha dimostrato che l’aumento del tasso di copertura con il quadrivalente ad alta dose comporta un significativo incremento della spesa delle vaccinazioni a fronte di una sensibile riduzione del risparmio dovuto alla riduzione dei casi di influenza e dei ricoveri ospedalieri.
L’impiego in percentuali uguali (35%) dei due vaccini potenziati (Scenario B), determina un incremento del budget sanitario che aumenta a € 6.164.736, ovvero raddoppia rispetto a quello evidenziato dallo Scenario A. L’impiego del vaccino aQIV nel 5% della popolazione anziana vaccinata e del vaccino QIV-HD nel 65% degli anziani vaccinati (Scenario C), genera un rilevante impatto sul budget totale, che triplica arrivando a € 9.247.197.
Vaccini
Scenario Base
Scenario A
Scenario B
Scenario C
STD
100%
30%
30%
30%
aQIV
0%
65%
35%
5%
QIV HD
0%
5%
35%
65%
Spesa Annuale (€)
Vaccinazione
29.215.973
34.882.294
37.637.393
40.392.493
Trattamento ILI
1.408.766
1.217.617
1.242.781
1.267.945
Ospedalizzazioni
57.672.569
55.279.673
55.581.870
55.884.068
Totale Spesa
88.297.308
91.379.584
94.462.044
97.544.505
Impatto sul Budget(€)
Δ Costo Vaccinazione
5.666.321
8.421.420
11.176.520
Δ Costo Trattamento ILI
-191.150
-165.986
-140.822
Δ Costo Ospedalizzazioni
-2.392.896
-2.090.699
-1.788.501
Totale Impatto
3.082.275
6.164.736
9.247.197
Tabella 1. Analisi di Impatto sul Budget della Spesa Sanitaria della Regione Lazio prima e dopo l’introduzione dei due vaccini quadrivalenti potenziati raccomandati per gli anziani over 65 anni
In una ulteriore analisi, assumendo come scenario base la distribuzione della copertura dei due vaccini quadrivalenti potenziati indicata in Tabella 2, si può stimare che un ulteriore aumento del 10% (Scenario D) e del 20% (Scenario E) della copertura con il vaccino quadrivalente adiuvato (con una equivalente riduzione della copertura con il vaccino standard) comporti un ridotto incremento dell’impatto totale sul budget sanitario.
Lo scenario F (Tabella 2) ipotizza che l’aumento del tasso di copertura avvenga con uno scambio di quote tra vaccino adiuvato e vaccino ad alta dose. Confrontato lo scenario F (a prevalenza di QIV-HD) con lo scenario E (a prevalenza di aQIV) (Tabella 2), si evidenzia che l’impatto sul budget sarebbe notevolmente superiore nello scenario F, nel quale risulterebbe un aumento da € 733.866 a € 8.953.761: questo risultato è dovuto in massima parte alla differenza nel costo di vaccinazione, ma in parte sensibile anche al mancato risparmio sui costi dei casi di influenza e di ospedalizzazione. Ciò considerando la minore efficacia relativa attribuita al quadrivalente ad alta dose rispetto al quadrivalente adiuvato secondo la meta-analisi di Coleman et al. [6].
Vaccini
Scenario Base
Scenario D
Scenario E
Scenario F
STD
30%
20%
10%
10%
aQIV
65%
75%
85%
5%
QIV HD
5%
5%
5%
85%
Spesa Annuale(€)
Vaccinazione
34.882.294
35.626.171
36.370.048
43.716.979
Trattamento ILI
1.217.617
1.189.711
1.161.804
1.228.908
Ospedalizzazioni
55.279.673
54.930.636
54.581.598
55.387.458
Totale Spesa
91.379.584
91.746.517
92.113.450
100.333.345
Impatto sul Budget (€)
Δ Costo Vaccinazione
743.877
1.487.754
8.834.685
Δ Costo Trattamento ILI
-27.906
-55.812
11.292
Δ Costo Ospedalizzazioni
-349.037
-698.075
107.784
Totale Impatto
366.933
733.866
8.953.761
Tabella 2. Analisi di Impatto sul Budget della Spesa Sanitaria della Regione Lazio: simulazione di possibili futuri scenari caratterizzati da un progressivo aumento del tasso di copertura con i vaccini quadrivalenti potenziati raccomandati per gli anziani over 65 anni
Le scelte della Regione Lazio in sintonia con il concetto chiave di health equity
Le Regioni e le province autonome decidono annualmente in maniera indipendente quali vaccini, tra i disponibili in commercio, saranno impiegati durante la campagna vaccinale. La scelta deve essere guidata da una valutazione che tenga conto di come riuscire a garantire il massimo dell’efficienza nel rispetto dell’indicazione d’uso e della sostenibilità economica.
La Regione Lazio nell’ultima campagna vaccinale antinfluenzale per gli anziani ha utilizzato il quadrivalente adiuvato nel 96% dei casi e il vaccino ad alta dose nel residuo 4%. Questa scelta è in linea con le ultime raccomandazioni del Ministero per l’utilizzo preferenziale dei vaccini potenziati adiuvato e ad alto dosaggio, e ha consentito una maggiore protezione degli anziani nella prevenzione dei casi di influenza, ricoveri e decessi (Figura 1) a fronte di un contenuto impatto sul budget della spesa sanitaria (Figura 1).
Figura 1. I risultati riportati nei grafici sono stati ottenuti attraverso un modello di impatto sul budget precedentemente sviluppato con focus sull’Italia, ma popolato con dati epidemiologici specifici per la Regione Lazio. I dati di efficacia derivano da fonti di letteratura scientifica, mentre quelli di costo sono coerenti con la realtà regionale. L’analisi è condotta su un orizzonte temporale di un anno. Il confronto è tra uno scenario di riferimento in cui il vaccino standard era l’unico utilizzato per la popolazione anziana della Regione Lazio e uno scenario in cui il 96% della popolazione vaccinata ha ricevuto aVIQ e la restante quota del 4% il vaccino potenziato ad alto dosaggio (QIV-HD).
La scelta della Regione Lazio di privilegiare l’utilizzo del vaccino quadrivalente adiuvato (aQIV) è in sintonia con i criteri di Health Equity sostenuti dall’OMS in occasione del 75° anniversario della propria fondazione. L’equità è uno dei cardini della sanità pubblica. In questa direzione va la priorità nel destinare i vaccini potenziati alla popolazione più a rischio, che necessita di una maggior attivazione del sistema immunitario per ottenere una protezione sufficiente. Allo stesso tempo, in un’ottica di programmazione sanitaria, occorre valutare anche l’aspetto della sostenibilità economica. In quest’ottica, dato che i due vaccini sono ugualmente raccomandati dal Ministero per la popolazione over 65 e non ci sono evidenze scientifiche di superiorità di un vaccino rispetto all’altro, la scelta di utilizzare una quota maggiore di adiuvato è dovuta alla già citata differenza di prezzo rispetto al HD-QIV. Dall’analisi di impatto sul budget, infatti, emerge tale scelta genera considerevoli risparmi nella spesa sanitaria regionale.
Conclusioni
L’utilizzo dei vaccini deve essere calibrato e bilanciato per ottenere il massimo in termini di efficacia clinica, nel rispetto della spesa pubblica. Per conseguire un risparmio economico è fondamentale che la vaccinazione raggiunga il maggior numero di persone possibili, soprattutto nella categoria di popolazione anziana e fragile, quella che, a causa delle complicanze dell’influenza, assorbe il maggior quantitativo di risorse.
Il vaccino quadrivalente adiuvato con MF59 risulta essere uno strumento fondamentale per il controllo della spesa regionale in prevenzione, assicurando allo stesso tempo un elevato standard di efficacia ed efficienza nella popolazione elegibile alla vaccinazione.
“Dona vita, dona sangue” è la Campagna nazionale 2023 per la donazione di sangue e plasma, promossa dal Ministero della Salute in collaborazione con il Centro Nazionale Sangue e con il coinvolgimento di partner istituzionali, associazioni e federazioni di donatori volontari di sangue.
A presentare la campagna il Ministro della Salute, Orazio Schillaci, nel corso dell’evento organizzato nella sede del Ministero in vista della Giornata Mondiale del Donatore di Sangue che si svolgerà il prossimo 14 giugno.
“Dopo la pandemia Covid abbiamo riscontrato una serie di criticità nella donazione di sangue in Italia – ha detto il ministro Schillaci -. Negli anni è diminuito il totale delle donazioni e c’è stata una flessione soprattutto tra le fasce più giovani della popolazione. Solo il 2,7% degli italiani dona il sangue e per questo vogliamo sensibilizzare i cittadini alla donazione: un gesto straordinario gratuito, indolore e sicuro che può salvare 1.800 vite al giorno”.
Testimonial della campagna l’attrice Carolina Crescentini, protagonista dello spot istituzionale che sarà trasmesso sulle Reti Rai, in collaborazione con il Dipartimento dell’informazione ed editoria della Presidenza del Consiglio, e sugli altri principali network televisivi nazionali, radio nazionali e locali.
Accanto alle attività di comunicazione che coinvolgeranno anche carta stampata e canali social, la campagna prevede numerose iniziative culturali, sportive informative e giornate di raccolta del sangue coordinate dal Ministero della Salute e realizzate con partner istituzionali: Centro Nazionale Sangue, IGESAN (Ispettorato Generale della Sanità Militare), CRUL (Conferenza dei Rettori delle Università del Lazio), ANCI e FNOMCeO. Sono state coinvolte anche le associazioni e le federazioni di donatori volontari di sangue: AVIS, CRI, FIDAS, FRATRES e DONATORI NATI, costantemente impegnate sul territorio e nelle attività di sensibilizzazione.
Gli eventi sul territorio vedranno la partecipazione di altri testimonial che hanno aderito alla campagna come il karateka Luigi Busà, Medaglia d’Oro ai Giochi Olimpici di Tokyo 2020, il pugile Roberto Cammarelle, Medaglia d’Oro ai Giochi Olimpici di Pechino 20008 e Clara cantante e attrice.
I dati della donazione di sangue e plasma
I dati del Centro Nazionale Sangue riferiti al 2022 restituiscono un quadro sostanzialmente incoraggiante in cui si segnalano comunque alcune criticità.
Nel 2022 i donatori di sangue sono stati 1.660.227, in leggera crescita rispetto al 2021, avvicinandosi sempre di più ai livelli pre-COVID.
Eseguite circa 2,8 milioni di trasfusioni su 639mila pazienti, con una media di circa 5,4 trasfusioni ogni minuto, confermando sostanzialmente l’autosufficienza del sistema sangue per quel che riguarda i globuli rossi.
Diminuisce in numero di donatori giovani. Complessivamente i donatori tra 18 e i 45 hanno fatto registrare un calo del 2% in un anno, mentre il numero dei donatori da 46 anni in su continua a crescere. La la fascia d’età che cresce di più è quella dei donatori tra 56 e 65 anni che in un anno ha registrato un aumento del 7%. Resta sostanzialmente invariata la quota delle donatrici che sono state 556.009, ovvero un terzo del totale.
Altra criticità registrata lo scorso anno riguarda la raccolta del plasma, la parte liquida del sangue, risorsa medica fondamentale per la creazione di farmaci salvavita come albumina e immunoglobuline, i cosiddetti farmaci plasmaderivati. Le donazioni nel 2022 hanno permesso di raccogliere 843mila kg di plasma, 19mila in meno rispetto al 2021. Il risultato negativo è da ascrivere alla forte incidenza della variante Omicron nei primi mesi del 2022 in cui si sono registrati cali drastici nella raccolta. È ancora lontano l’obiettivo dell’autosufficienza italiana in materia di plasma con il conseguente ricorso al mercato internazionale per soddisfare il fabbisogno nazionale di farmaci plasmaderivati.
La Giornata Mondiale del Donatore di Sangue
Ogni anno il 14 giugno si celebra la Giornata Mondiale del Donatore di Sangue. La giornata è stata istituita dall’Organizzazione Mondiale di Sanità, in collaborazione con la FIODS, la sigla che riunisce le associazioni di donatori di sangue di tutto il mondo, la Federazione di Croce Rossa e Mezzaluna Rossa internazionale e l’ISBT, l’associazione internazionale dei medici trasfusionisti. Il World Blood Donor Day si celebra il 14 giugno, giorno di nascita di Karl Landsteiner, scienziato austriaco scopritore dei gruppi sanguigni e co-scopritore del fattore RH ed è l’occasione per celebrare e ringraziare i donatori di sangue e per promuovere i valori di una donazione anonima, volontaria, periodica e gratuita.
La donazione di sangue e plasma è aperta a tutti i cittadini che dispongano di un documento di identità valido.
Dopo la formazione della European DTx Coalition da parte della Digital Therapeutics Alliance (DTA) e di Healthware Group nel giugno 2022, il team di lavoro ha presentato il primo report“DTx Policy Pathways: the evolving scenario in Europe; Landscape Analysis & Converging Trends” e un sito web dedicato (www.dtxpolicylandscape.org), in occasione del DTA Summit 2023 tenutosi a Washington DC dal 7 al 9 giugno.
Nell’ambito delle attività della European DTx Policy Coalition, Healthware Group, in qualità di partner scientifico, insieme alla Digital Therapeutics Alliance, hanno dialogato con rappresentanti istituzionali, scientifici e delle principali associazioni di categoria in Europa, con l’obiettivo comune di condividere e definire best practice per abilitare l’accesso equo ai dispositivi medici software, o digitali (DMD), come le Terapie Digitali (DTx).
Con questo primo report “DTx Policy Pathways: the evolving scenario in Europe; Landscape Analysis & Converging Trends”, disponibile sul sito dedicato, si è voluto fare chiarezza sullo scenario evolutivo in Europa in termini di criteri di valutazione e policy di accesso e rimborso esistenti e in via di sviluppo per le terapie digitali (DTx), identificando elementi di convergenza e di potenziale armonizzazione e scalabilità. Con il Report si è voluto anche condividere la nuova definizione riconosciuta dall’ISO (l’organizzazione internazionale per la standardizzazione) di una terapia digitale.
Il documento ha un importante valore strategico anche per l’Italia, dove vi è ancora il bisogno di definire criteri di valutazione, accesso e rimborso perché le DTx possano essere rese accessibili in modo equo, tempestivo ed adeguato nel contesto del Sistema Sanitario Nazionale.
Un numero crescente di Paesi hanno definito o stanno definendo policy di accesso e rimborso adatte alle DTx e alla più ampia categoria dei DMD. In Germania vi sono già 47 dispositivi medici digitali accessibili e rimborsati, anche la Francia ha definito un percorso di accesso precoce condizionato specifico per i dispostivi medici digitali, così come l’Inghilterra e il Belgio. Se da un lato lo scenario si mostra in rapida evoluzione, dall’altro si stanno creando disuguaglianze rispetto all’equità di accesso a dispostivi software di sicurezza certificata e di comprovata efficacia clinica. Diventa quindi urgente informare e supportare lo sviluppo di politiche di accesso e rimborso adeguate, favorendo, ove possibile, l’armonizzazione di approcci e criteri di Health Technology Assesment (HTA) – per lo meno, a livello Europeo.
Il DTx Policy Report è volto a supportare la definizione di criteri di valutazione e policy di accesso e rimborso adeguate per favorire l’adozione equa e la messa a sistema delle DTx. Dal Report si evince come vi sia la necessità di riconoscere che la natura digitale delle DTx, e più in generale i dispostivi medici digitali, necessiti di criteri e percorsi di valutazione e accesso specifici, che possano garantire sia la loro sicurezza ed efficacia, ma anche l’equità e la rapidità di accesso.
Il sito www.dtxpolicylandscape.org, promosso dalla DTA ed Healthware, rappresenta una risorsa affidabile e sempre aggiornata rispetto allo scenario evolutivo globale, con approfondimenti regionali e locali. Viene messo al servizio di tutti gli stakeholder dell’ecosistema della salute e dell’innovazione, perché si possano conoscere, promuovere e rendere scalabili best practice per l’integrazione dele DTx nei sistemi sanitari, favorendo l’equità di accesso e la generazione di valore sistemico.
“Abbiamo il privilegio di lavorare con le Istituzioni di tutto il mondo per definire modalità di accesso equo alle terapie digitali per i pazienti”, ha dichiarato Megan Coder, Chief Policy Officer e Founder di Digital Therapeutics Alliance. “Durante questa prima fase dei lavori della Coalition, abbiamo sviluppato una serie completa di risorse per i decision-maker, per consentire una maggiore chiarezza e armonizzazione nelle modalità di valutazione e implementazione delle terapie digitali. L’evoluzione verso un quadro di riferimento riconosciuto a livello globale per le terapie digitali offrirà ai pazienti e agli operatori sanitari nuove opportunità per ottimizzare il modo in cui possono usufruire e beneficiare dell’assistenza sanitaria”.
“Alla luce della sicurezza e comprovata efficacia clinica delle Terapie Digitali e, più in generale, di alcuni dispositivi medici di natura digitale, è importante abilitarne un accesso equo e un’integrazione sistemica, anche tramite la definizione di policy e criteri di valutazione, accesso e rimborso adeguati”, ha affermato Alberta Spreafico, Managing Director Digital Health & Innovation di Healthware Group. “Siamo orgogliosi di lavorare come partner scientifico della Digital Therapeutics Alliance, per supportare tutti gli stakeholder dell’ecosistema attraverso una conoscenza approfondita della materia, un monitoraggio continuo dello scenario evolutivo e la cura del sito www.dtxpolicylandscape.org, contribuendo così ad abilitare l’integrazione e l’impatto sistemico delle DTx”.
“Fin dalla sua fondazione, Healthware ha collaborato con le aziende del settore life science per comunicare, connettere e sviluppare soluzioni innovative che consentano una migliore assistenza sanitaria. Sia che si tratti di nuovi modi per commercializzare farmaci innovativi o soluzioni digitali, di promuovere la crescita dell’ecosistema attraverso thought leadership o di costruire soluzioni innovative per i pazienti, il nostro lavoro si è sempre basato su una chiara visione della salute del futuro. Sono orgoglioso del lavoro svolto dal nostro team in collaborazione con DTA che, attraverso lo sviluppo di questa risorsa di estremo valore, contribuisce a sostenere l’adozione e l’accesso delle DTx a livello globale”, ha dichiarato Roberto Ascione, CEO di Healthware Group.
Si è concluso a Torino il “modulo nazionale” di Masterpharm 2023, evento formativo indirizzato ai farmacisti ospedalieri diretto da Francesco Cattel (Direttore Struttura Complessa Farmacia Ospedaliera AOU Città della Salute e della Scienza di Torino) e realizzato con il supporto scientifico di Marcello Pani (Segretario nazionale SIFO, Direttore Farmacia IRCCS Policlinico Gemelli, Roma), Emanuela Omodeo Salè (Direttore di Struttura Complessa Divisione di Farmacia, IEO, Milano), Roberto Langella (Dirigente Farmacista ATS della Città Metropolitana di Milano) e Anna Marra (Direttore U.O. Farmacia Ospedaliera Azienda Ospedaliero Universitaria S. Anna, Ferrara). Sviluppato con un’agenda fittissima che prevedeva tre giorni di approfondimenti a cui hanno partecipato circa un centinaio di professionisti (tra relatori e discenti), Masterpharm 2023 ha portato, commenta Francesco Cattel, “ad un risultato formativo ottimale, che ha risposto alla necessità nata nel nostro settore in epoca post-Covid19, di confrontarsi tra colleghi di tutto il Paese per raccogliere esperienze differenti, e identificare nuovi spunti per efficientare e riorganizzare attraverso nuovi modelli organizzativi, i propri sistemi farmaceutici”.
Tanti gli interventi di prestigio, da quello di Arturo Cavaliere (presidente SIFO) a quello di Pierluigi Russo (direttore dell’ufficio Valutazioni Economiche e Ufficio Registri di Monitoraggio dell’Agenzia italiana del farmaco), ma quali sono stati i temi centrali dell’evento? Li illustra lo stesso Cattel: “Al centro del nostro evento ci sono stati tre approfondimenti: l’esigenza di introdurre in modo sempre più vasto ed appropriato – anche grazie al PNRR – quelle nuove tecnologie che possano efficientare il percorso del farmaco e del medical device, attraverso sistemi automatizzati tramite unità monodose e sistemi robotizzati che possano ridurre al minimo il rischio dell’errore, aumentando la qualità delle cure; poi la necessità di realizzare e rendere stabile un confronto tra Sistemi farmaceutici regionali, vista l’importanza sempre crescente dei Direttori dei servizi stessi; e per finire la necessità di avere professionisti sempre più esperti in HTA, anche alla luce dei cambiamenti che stanno attuando AIFA, AGENAS e le istituzioni europee con il Regolamento europeo 2021/2282, che porterà ad una valutazione standardizzata di farmaci e dispositivi”.
Sullo sfondo di questi contenuti ci sono stati i temi più caldi e contemporanei della sanità italiana: gestire il paziente nella sua mobilità sovraregionale, garantire continuità della sua presa in carico, interpretare in modo nuovo il rapporto tra ospedale e territorio, governare con oculatezza e competenza budget sempre più importanti e robusti. Ora Masterpharm, dopo il modulo regionale (tenuto ad aprile) e quello nazionale (appena concluso) si prepara per l’appuntamento “internazionale” che si terrà a novembre, con un confronto di esperienze manageriali e gestionali tra professionisti europei. Il successo del Corso conferma che l’evento ha un’ambizione ampia, che non si ferma ovviamente al 2023: “L’obiettivo di Masterpharm – conclude Francesco Cattel – è quello di dar vita ad un evento permanente che non si sovrapponga ad altri appuntamenti di settore, e che permetta un incontro tra gli attori che governano e gestiscono la sanità, rappresentando in modo agile ma appropriato le esperienze e le criticità della farmacia ospedaliera nella sua operatività quotidiana”.
Uno studio internazionale, che ha visto la partecipazione attiva della Neuro-Oncologia universitaria dell’ospedale Molinette della Città della Salute di Torino, attualmente diretta dalla professoressa Roberta Rudà, ha dimostrato che una nuova molecola, vorasidenib, è in grado di rallentare la crescita tumorale dei gliomi di basso grado. I risultati di questo studio INDIGO, che ha reclutato 331 pazienti da 10 Paesi e rivoluzionerà la pratica clinica, sono stati appena pubblicati sulla prestigiosa rivista scientifica internazionale New England Journal of Medicine, massima autorità scientifica in campo medico, e sono stati presentati in anteprima nei giorni scorsi in sessione plenaria all’American Society of Clinical Oncology (ASCO) a Chicago. La Neuro-Oncologia dell’ospedale Molinette, avendo partecipato al disegno dello studio e reclutato pazienti, appare tra gli Autori di questa prestigiosa pubblicazione, unico Centro italiano e tra i pochi Centri europei.
I gliomi cerebrali colpiscono circa 4-5 persone su 100.000 abitanti. Quelli cosiddetti “di basso grado”, rappresentati da astrocitomi ed oligodendrogliomi, colpiscono maggiormente pazienti giovani (tra i 20 e i 40 anni) e sono caratterizzati dalla presenza della mutazione IDH1-IDH2, determinante per la crescita tumorale. Pur non essendo neoplasie maligne, questi tumori, per le caratteristiche infiltrative nel tessuto nervoso sano, non sono suscettibili di una rimozione chirurgica radicale. Nel tempo il residuo tumorale tende a crescere e può evolvere verso forme più aggressive. Quando il glioma presenta la mutazione IDH produce un metabolita anomalo (oncometabolita) che promuove la crescita e l’infiltrazione tumorale ed è anche implicato nella suscettibilità a sviluppare crisi epilettiche, sintomo frequente ed invalidante di questi pazienti.
Il farmaco vorasidenib è un inibitore specifico (terapia target) della mutazione IDH e la sua azione si traduce in un significativo rallentamento della crescita tumorale, consentendo di posticipare la radio e la chemioterapia, attualmente considerate terapie standard. Queste terapie possono essere gravate da effetti collaterali importanti, che impattano in modo significativo la qualità di vita di questi giovani pazienti. Invece vorasibenib, farmaco assunto per via orale, ha dimostrato di essere ben tollerato e, oltre ad avere un effetto sul tumore, sembra essere attivo anche nel ridurre le crisi epilettiche. Ora il farmaco dovrà seguire le tempistiche dell’iter regolatorio e l’approvazione delle autorità registrative negli USA ed in Europa prima di poter essere prescritto ai pazienti con questo tipo di tumore, ma sicuramente vorasidenib apre un nuovo scenario nel trattamento di questi pazienti, lo scenario delle “terapie target o terapie di precisione”, già diffusamente impiegate in oncologia ma finora di impiego limitato in neuro-oncologia.
Il Centro di Neuro-Oncologia universitaria dell’ospedale Molinette di Torino rappresenta da anni una eccellenza nel campo della diagnosi e terapia delle neoplasie cerebrali, riferimento per pazienti provenienti da tutta Italia, in particolare con diagnosi di glioma.
Tenendo fede all’impegno assunto dalla presidente von der Leyen nel discorso sullo stato dell’Unione del 2022, la Commissione aggiunge un pilastro all’Unione europea della sanità: un nuovo approccio globale alla salute mentale.
Questo approccio è un primo e importante passo per mettere la salute mentale alla pari con la salute fisica e per garantire un nuovo approccio intersettoriale ai problemi di salute mentale. Con 20 iniziative faro e 1,23 miliardi di euro di finanziamenti dell’UE provenienti da diversi strumenti finanziari, la Commissione sosterrà gli Stati membri con l’obiettivo di mettere al primo posto le persone e la loro salute mentale.
Prima della pandemia di COVID-19, i problemi di salute mentale colpivano già 1 persona su 6 nell’UE, situazione che è peggiorata con le crisi senza precedenti vissute negli ultimi anni. Il costo dell’inazione è significativo, pari a 600 miliardi di euro ogni anno.
Elementi chiave per affrontare i problemi di salute mentale
In un contesto di significativi cambiamenti tecnologici, ambientali e sociali, che incidono sulla capacità delle persone di farvi fronte, l’ azione dell’UE in materia di salute mentale si concentrerà su tre principi guida:
una prevenzione adeguata ed efficace
l’accesso a cure e cure mentali di alta qualità e a prezzi accessibili e
il reinserimento nella società dopo il recupero.
L’approccio globale esamina la salute mentale in tutte le politiche per riconoscere i molteplici fattori di rischio della malattia mentale. Seguendo questo approccio, le azioni concrete copriranno un’ampia area di politiche e includeranno sforzi per:
Promuovere una buona salute mentale attraverso la prevenzione e la diagnosi precoce, anche attraverso un’iniziativa europea per la prevenzione della depressione e del suicidio, un codice europeo per la salute mentale e il rafforzamento della ricerca sulla salute del cervello.
Investire nella formazione e nello sviluppo di capacità che rafforzi la salute mentale attraverso le politiche e migliori l’accesso alle cure e alle cure. Le azioni includeranno programmi di formazione e scambio per professionisti e supporto tecnico per le riforme della salute mentale a livello nazionale.
Garantire una buona salute mentale sul lavoro sensibilizzando e migliorando la prevenzione. Ciò avverrà, ad esempio, attraverso campagne di sensibilizzazione a livello dell’UE da parte dell’Agenzia europea per la sicurezza e la salute sul lavoro (EU-OSHA) e una possibile futura iniziativa dell’UE sui rischi psicosociali sul lavoro.
Proteggere i bambini e i giovani durante i loro anni più vulnerabili e formativi, in un contesto di crescenti pressioni e sfide. Le misure comprendono una rete per la salute mentale di bambini e giovani, un kit di strumenti di prevenzione per i bambini che affronti i determinanti fondamentali della salute mentale e fisica e una migliore protezione online e sui social media.
Rivolgersi ai gruppi vulnerabili fornendo un sostegno mirato a coloro che ne hanno più bisogno, come gli anziani, le persone in situazioni economiche o sociali difficili e le popolazioni migranti/rifugiate. Un’attenzione particolare riguarda le popolazioni colpite dal conflitto, in particolare le persone (in particolare i bambini) sfollate dall’Ucraina ei bambini in Ucraina soggetti al trauma della guerra.
Dare l’esempio a livello internazionale sensibilizzando e fornendo supporto di salute mentale di qualità nelle emergenze umanitarie.
Situazione
Anche prima della pandemia di COVID-19, i problemi di salute mentale colpivano circa 84 milioni di persone nell’UE e da allora queste cifre sono solo peggiorate. La pandemia ha posto ulteriori pressioni sulla salute mentale, specialmente tra i giovani e quelli con condizioni di salute mentale preesistenti. Nel suo discorso sullo stato dell’Unione nel settembre 2022, la presidente Ursula von der Leyen ha chiesto una nuova iniziativa sulla salute mentale.
L’iniziativa risponde anche agli appelli del Parlamento europeo ea una proposta avanzata dai cittadini nell’ambito della Conferenza sul futuro dell’Europa. Il costo della mancata azione sulla salute mentale è significativo e si prevede che aumenterà, a seguito delle sfide globali legate ai cambiamenti sociali, politici e ambientali, all’aumento della digitalizzazione, alle pressioni economiche e ai cambiamenti radicali nel mercato del lavoro. Si stima che i costi totali dei problemi di salute mentale, che includono i costi per i sistemi sanitari e i programmi di sicurezza sociale, ma anche la riduzione dell’occupazione e della produttività dei lavoratori, ammontino a oltre il 4% del PIL nei paesi dell’UE, pari a oltre 600 miliardi di euro per anno.
Un intenso fermento e uno scenario in evoluzione: il mondo delle Digital Therapeutics sta cambiando. A illustrare come è il report DTx policy pathways: the evolving scenario in Europe. Landscape Analysis & Converging Trends (dtxpolicylandscape.org) presentato venerdì scorso a Washington al Summit della Digital Therapeutics Alliance (DTA), la più importante associazione di categoria che annovera tra i suoi membri fondatori l’esperto internazionale di digital health, Roberto Ascione, CEO di Healthware Group e Presidente di Frontiers Health Global Conference.
A che punto è la situazione negli altri Paesi europei? Come si colloca l’Italia – dove da poco si è insediato il nuovo intergruppo parlamentare per la Sanità Digitale e le Terapie Digitali – in questo quadro? Ne abbiamo discusso con Alberta Spreafico, Managing Director Digital Health & Innovation di Healthware Group, che ha curato il report in partnership con il team della DTA, guidato da Megan Coder, Chief Policy Officer & Founder of Digital Therapeutics Alliance.
Cosa si intende quando si parla di Digital Therapeutics (DTx)?
Insieme al Report, abbiamo l’opportunità di diffondere la nuova definizione riconosciuta dall’ISO (l’organizzazione internazionale per la standardizzazione) di una terapia digitale: si tratta di software destinati a trattare o alleviare una malattia, un disturbo, una condizione o un infortunio generando e fornendo un intervento medico che abbia un impatto terapeutico positivo dimostrabile sulla salute di un paziente. Parliamo, quindi, di software certificati come dispositivi medici, che forniscono ai pazienti interventi terapeutici di comprovata efficacia clinica. Alcuni, per esempio, hanno dimostrato tramite studi clinici randomizzati di essere efficaci per il trattamento della depressione o dell’insonnia, oppure persino di aumentare la sopravvivenza di pazienti affetti da carcinoma polmonare.
Quali sono i principali risultati che emergono dal report?
Prima di tutto che lo scenario è in evoluzione, con un numero crescente di Paesi che hanno definito o stanno definendo criteri di valutazione, accesso e rimborso adatti alle terapie digitali, a dimostrazione del fatto che si può fare ed è importante farlo, anche per un tema di equità di accesso a dispostivi medici digitali di comprovata efficacia clinica. Germania, Francia, Inghilterra e Belgio hanno già percorsi formali di accesso stabiliti, mentre altri Paesi stanno ancora lavorando per definire criteri adeguati per la natura digitale del software, tra cui l’Italia.
Come si sono mossi gli altri?
In Germania ci sono attualmente 47 dispositivi medici digitali accessibili e rimborsati, che vanno a coprire diverse aree terapeutiche, con un aumento di prescrizioni da parte dei medici e un crescente uso da parte dei pazienti. Già dal 2019, la Germania ha definito una legge apposita, prevedendo anche un percorso di accesso precoce condizionato al rispetto di pre-requisiti di sicurezza, usabilità e interoperabilità tecnica per poi generare evidenze di efficacia clinica entro 12 mesi dalla rimborsabilità.
Lo scenario è in evoluzione, con un numero crescente di Paesi che hanno definito o stanno definendo criteri di valutazione, accesso e rimborso adatti alle terapie digitali
Anche la Francia, ed è una notizia importante, nel marzo 2023 ha formalmente riconosciuto la natura digitale di un sottogruppo di dispositivi medici, definendo criteri di valutazione specifici e un percorso di accesso precoce condizionato. Inoltre, ha ulteriormente differenziato tra dispositivi medici digitali con fini terapeutici, come le DTx, e quelli di telemonitoraggio.
Si tratta di modelli interessanti anche per noi e che dimostrano la necessità di riconoscere che le DTx, e più in generale i dispostivi medici digitali, necessitino di criteri e percorsi di valutazione e accesso specifici, che possano garantire sia la loro sicurezza ed efficacia, ma anche l’equità e rapidità di accesso.
Gli approcci sono diversi?
Per quanto il quadro appaia frammentato, da un’analisi più approfondita emergono elementi comuni, a partire dalla tendenza a far rientrare le DTx nel più ampio contesto dei dispositivi medici digitali certificati e di comprovata efficacia clinica: riconoscendo la natura digitale del software e quindi la necessità di definire criteri di valutazione adeguati, che tengano conto di aspetti tecnologici – quali la sicurezza tecnica, la data privacy e l’interoperabilità.
I Paesi che hanno già definito politiche di accesso efficaci per le DTx, hanno anche definito percorsi di accesso precoce condizionato
Un altro aspetto importante e che si evince dal documento è che tutti i Paesi che hanno già definito politiche di accesso efficaci per le DTx, hanno anche definito percorsi di accesso precoce condizionato. Il dispositivo che, quindi, rispetta dei pre-requisiti tecnici può essere reso accessibile e rimborsato in modo tempestivo, a condizione di generare evidenze di efficacia clinica entro un tempo predefinito. Se entro quell’arco di tempo si dimostra anche l’efficacia clinica, la rimborsabilità viene confermata.
Per quanto riguardai meccanismi di definizione del prezzo, il processo varia da Paese a Paese; e sarà importante definire la modalità più idonea anche per l’Italia.
Quali sono le vostre conclusioni?
Se i dispositivi sono autorizzati al commercio e già accessibili e rimborsabili nei Paesi limitrofi, ma non nel SSN, per il nostro Paese si pone un problema di equità di accesso alle cure
La prima considerazione è che è importante ed urgente definire criteri di valutazione, accesso e rimborso idonei ai dispostivi medici di natura digitale anche in Italia. Si tratta di un tema anche di equità. Oggi si riscontra la paradossale situazione per cui terapie digitali di comprovata efficacia clinica sono già accessibili e rimborsabili in Paesi limitrofi ma non in Italia. Inoltre, come dispositivi medici certificati hanno, anche in Italia, l’autorizzazione alla messa in commercio ed è quindi presumibile che saranno sempre di più resi disponibili tramite canali privati, aumentando la spesa cosiddetta “out of pocket” e le disuguaglianze. È, invece, fondamentale poterne garantire l’adozione da parte di medici e pazienti nel contesto del Servizio Sanitario Nazionale, con le relative garanzie di standard di qualità ed equità che la definizione di politiche appropriate di accesso e rimborso potrebbe permettere.
Inoltre, è auspicabile una maggiore armonizzazione rispetto ai criteri di valutazione per le DTx e, ove adeguato, la promozione del riconoscimento reciproco di valutazioni tecniche e cliniche o di valutazioni congiunte. Ciò permetterebbe di ridurre duplicazioni, disuguaglianze e frammentazione – in linea anche con l’approccio previsto dal nuovo regolamento europeo sull’HTA.
Infine, un ulteriore punto che sottolineiamo nel report è l’importanza di favorire la System Readiness: dall’adeguatezza dell’infrastruttura tecnologica (prevedendo per esempio l’interoperabilità delle DTx con piattaforme nazionali e regionali quali il Fascicolo Sanitario Elettronico) all’integrazione delle DTx nei PDTA e allo sviluppo di cultura, conoscenze e competenze digitali.
Sono già disponibili DTx in Italia?
Ci sono diverse DTx pronte ad essere messe a disposizione dei pazienti anche nel nostro Paese: alcune già rimborsate all’estero e altre in corso di validazione clinica proprio in Italia; ci sono almeno cinque studi clinici randomizzati in corso su terapie digitali, ma si arriva a una decina se si allarga l’orizzonte ai dispositivi medici digitali rivolti al telemonitoraggio e alla teleriabilitazione.
Ci sono diverse DTx pronte ad essere messe a disposizione anche nel nostro Paese: alcune già rimborsate all’estero e altre in corso di validazione clinica in Italia
Inoltre, una recente Expert Opinion che abbiamo condotto insieme a un panel di esperti multistakeholder ha visto raccomandare l’integrazione delle DTx nei percorsi di cura per la depressione nel SSN. Tenendo conto dei bisogni insoddisfatti e delle raccomandazioni scientifiche basate sull’evidenza per il trattamento di depressione, gli esperti hanno concordato sul valore delle DTx per migliorare le cure all’interno del SSN per la depressione lieve, moderata e grave, nonché per la prevenzione delle ricadute e la gestione della depressione sottosoglia.
Sarà fondamentale il ruolo del Ministero della Salute, di Agenas nella veste di agenzia per la sanità digitale, dell’intergruppo parlamentare per la Sanità Digitale e le Terapie Digitali, e di tutti gli stakeholder perché si possa definire tempestivamente “una via” italiana che garantisca l’equità di accesso alle DTx e sia all’avanguardia rispetto ad un settore in rapida evoluzione. Healthware e la DTA sono lieti di poter contribuire con le proprie conoscenze e il continuo monitoraggio dello scenario evolutivo in Italia, in Europa e nel mondo per supportare l’accesso equo e la messa a sistema delle DTx nel SSN.
Ci aspettiamo quindi importanti sviluppi nel settore, auspicando che anche i fondi del PNRR consentano una svolta dal punto di vista dell’infrastruttura tecnologica per l’integrazione e adozione delle DTx.
Un gruppo di ricerca dell’Istituto di genetica e biofisica “Adriano Buzzati-Traverso” del Consiglio nazionale delle ricerche di Napoli (Cnr-Igb), coordinato da Valerio Costa, ha condotto uno studio che ha portato all’identificazione di una vulnerabilità nel metabolismo delle cellule tumorali di carcinomi papillari e anaplastici tiroidei con una mutazione nell’oncogene BRAF. Tale oncogene è responsabile della produzione di un enzima che controlla la proliferazione cellulare. I risultati sono stato pubblicati sulla rivistaBritish Journal of Cancer.
Il carcinoma tiroideo è la più frequente neoplasia a carico del sistema endocrino ed è caratterizzato da un’elevata eterogeneità, istologica e molecolare. Sebbene la diagnosi avvenga mediante una valutazione istologica e morfologica, una dettagliata analisi molecolare è di primaria importanza, specialmente per i tumori con scarsa risposta ai protocolli terapeutici convenzionali. Infatti, mutazioni nell’oncogene BRAF determinano in genere una maggiore aggressività e una ridotta risposta alla terapia farmacologica.
A tale riguardo, negli ultimi anni è emerso in maniera convincente che, nell’ambito dello stesso tumore, mutazioni in oncogeni differenti determinano una diversa capacità delle cellule tumorali di “riprogrammare” il proprio metabolismo, rendendo alcuni tumori più aggressivi e meno sensibili ai farmaci. Pertanto, comprendere gli effetti della riprogrammazione metabolica sulle proprietà tumorali delle cellule e individuare nuovi trattamenti più efficaci e specifici rappresentano delle priorità per la cura di questi tumori.
“Lo studio ha evidenziato che, in presenza di mutazioni nell’oncogene BRAF, le cellule tumorali subiscono una riprogrammazione di alcuni processi metabolici fondamentali, ad esempio la glicolisi, aprendo la via a nuove interessanti possibilità terapeutiche”, spiega Costa.
L’identificazione di questa nuova vulnerabilità metabolica delle cellule tumorali è stata possibile grazie alla combinazione di diversi approcci sperimentali, sia di biologia computazionale che cellulare e molecolare.
“Partendo dall’analisi di diversi set di dati ‘omici’, provenienti cioè da esperimenti di genomica, trascrittomica, epigenomica, metagenomica, metabolomica e proteomica, disponibili nelle banche dati pubbliche, abbiamo identificato un insieme di geni coinvolti in processi metabolici e attivati in maniera anomala in questi tipi di tumori. Inoltre, abbiamo valutato, in diversi tipi di cellule in coltura, la possibilità di utilizzare i prodotti di tali geni come possibili nuovi bersagli molecolari”, aggiungono Marianna Aprile e Simona Cataldi del Cnr-Igb, prime due autrici dell’articolo.
“In questa ricerca, basata sull’utilizzo di una strategia nota come ‘drug-repositioning’, ossia il riposizionamento di farmaci già approvati per nuove applicazioni terapeutiche, abbiamo verificato che la combinazione tra inibitori della proteina B-RAF mutata (BRAFi), attualmente in uso per il trattamento di tumori tiroidei anaplastici, e il diclofenac, un anti-infiammatorio non steroideo, è in grado di rallentare il metabolismo e la proliferazione delle cellule tumorali”, continua Costa.
I tumori tiroidei papillari in stadio avanzato e quelli anaplastici con mutazioni a carico dell’oncogene BRAF mostrano una ridotta risposta ai farmaci attualmente in uso, spesso collegata all’insorgenza di fenomeni di resistenza. I risultati di questo studio potrebbero quindi avere particolare rilevanza per il trattamento di queste forme di cancro.
“L’utilizzo combinato di BRAFi e diclofenac per colpire il metabolismo tumorale apre nuove prospettive terapeutiche basate sulla combinazione di farmaci in grado di bloccare in maniera selettiva la proliferazione e di modulare i processi metabolici delle cellule tumorali. Tale combinazione potrebbe inoltre migliorare l’efficacia dei farmaci esistenti e ridurre l’insorgenza di resistenze secondarie e tossicità sistemica”, conclude Costa.
Lo studio è stato possibile grazie al sostegno di Fondazione Airc per la ricerca sul cancro e al programma operativo POR FESR Campania 2014-2020.
Deprecated: strip_tags(): Passing null to parameter #1 ($string) of type string is deprecated in /home/u574095676/domains/test.trendsanita.it/public_html/wp-content/plugins/td-composer/legacy/Newspaper/loop.php on line 65
Deprecated: strip_tags(): Passing null to parameter #1 ($string) of type string is deprecated in /home/u574095676/domains/test.trendsanita.it/public_html/wp-content/plugins/td-composer/legacy/Newspaper/loop.php on line 65
Deprecated: strip_tags(): Passing null to parameter #1 ($string) of type string is deprecated in /home/u574095676/domains/test.trendsanita.it/public_html/wp-content/plugins/td-composer/legacy/Newspaper/loop.php on line 65
Deprecated: strip_tags(): Passing null to parameter #1 ($string) of type string is deprecated in /home/u574095676/domains/test.trendsanita.it/public_html/wp-content/plugins/td-composer/legacy/Newspaper/loop.php on line 65
Deprecated: strip_tags(): Passing null to parameter #1 ($string) of type string is deprecated in /home/u574095676/domains/test.trendsanita.it/public_html/wp-content/plugins/td-composer/legacy/Newspaper/loop.php on line 65
Deprecated: strip_tags(): Passing null to parameter #1 ($string) of type string is deprecated in /home/u574095676/domains/test.trendsanita.it/public_html/wp-content/plugins/td-composer/legacy/Newspaper/loop.php on line 65
Deprecated: strip_tags(): Passing null to parameter #1 ($string) of type string is deprecated in /home/u574095676/domains/test.trendsanita.it/public_html/wp-content/plugins/td-composer/legacy/Newspaper/loop.php on line 65
Deprecated: strip_tags(): Passing null to parameter #1 ($string) of type string is deprecated in /home/u574095676/domains/test.trendsanita.it/public_html/wp-content/plugins/td-composer/legacy/Newspaper/loop.php on line 65
Deprecated: strip_tags(): Passing null to parameter #1 ($string) of type string is deprecated in /home/u574095676/domains/test.trendsanita.it/public_html/wp-content/plugins/td-composer/legacy/Newspaper/loop.php on line 65
Deprecated: strip_tags(): Passing null to parameter #1 ($string) of type string is deprecated in /home/u574095676/domains/test.trendsanita.it/public_html/wp-content/plugins/td-composer/legacy/Newspaper/loop.php on line 65